微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型腸癌約占晚期腸癌的95%，這類患者的免疫治療一直是難以破解的困局。不同于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯配修復基因缺失（dMMR）型腫瘤，免疫治療對MSS型腸癌幾乎無效，如何將這類腫瘤從"冷腫瘤"變?yōu)?quot;熱腫瘤"，是業(yè)界正在探索的方向。近期一項Ⅰb期研究以瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗（O藥）為治療方案，為MSS腸癌帶來了33%的客觀緩解率，MSS型腸癌免疫治療困局的破解或許有望。
研究共納入50例晚期胃癌或結腸癌患者，其中胃癌和結腸癌各25例，既往接受的中位治療線數(shù)為3線（2-8），入組后接受瑞戈非尼+納武單抗治療，在Dose-escalation階段評估最大耐受劑量，分為3組：①瑞戈非尼80mg/d，21天一周期，停藥7天；②瑞戈非尼120mg/d，21天一周期，停藥7天；③瑞戈非尼160mg/d，21天一周期，停藥7天。三組均聯(lián)合nivolumab 3mg/kg q2w。
在瑞戈非尼推薦劑量內，劑量遞增期間，應用瑞戈非尼劑量160 mg組的患者中觀察到3例出現(xiàn)DLT（劑量限制性**），包括不良反應等級為3的斑丘疹、黏膜炎和蛋白尿，在應用瑞戈非尼劑量80~120mg的患者中則未觀察到DLT。
在瑞戈非尼120 mg的增強劑量隊列中，由于患者出現(xiàn)的一些3級皮膚相關**，而將劑量減少至80 mg。其中，17例患者發(fā)生≥3級治療相關不良事件，常見事件（＞5％）為皮疹（14％），手掌-足底紅斑（10％）和蛋白尿（8％）。
目前為止，總體客觀緩解率（ORR）為40%（95%CI 26～55），疾病控制率（DCR）為88%（95%CI 76～96）（如下圖1所示）。其中GC患者治療反應率為44％，所有對治療存在響應GC患者均微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）；MSS的CRC患者治療反應率為33％（如下圖2所示），CRC患者人群的總體治療反應率為36%。
圖1 瑞戈非尼不同劑量人群治療反應情況
圖2 結直腸癌、胃癌患者人群治療反應情況
瑞戈非尼增強免疫療效的機理
免疫治療聯(lián)合靶向藥物，已經進行了很多研究探索，包括聯(lián)合MEK抑制劑、HER2單抗、PI3K抑制劑，以及目前比較火熱的抗血管生成的TKI類藥物。特別是和抗血管生成抑制劑聯(lián)合，取得了較好的療效。為什么靶向VEGFR的小分子靶向藥物和PD-1單抗聯(lián)合具有增敏效果呢？
因為VEGFR在幾種腫瘤中都高表達，包括腫瘤細胞和Treg細胞。Treg細胞表面的VEGFR是有功能的，VEGFR是一個負性免疫調節(jié)劑。當發(fā)生腫瘤時，腫瘤細胞會分泌VEGF，調高Treg細胞的功能，主動抑制免疫系統(tǒng)，讓腫瘤細胞得以存活。因此，抗VEGFR的小分子靶向藥物，不僅能夠抑制腫瘤血管形成，對Treg細胞也有負性調節(jié)作用，從而調高了機體的免疫功能。此外，最近的研究發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼除了對Treg細胞起作用，對CSF-1R系統(tǒng)也起一定的調節(jié)作用。CSF-1R在巨噬細胞表面高表達，小鼠動物實驗發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼不但可以通過抑制VEGFR而調低Treg細胞的功能，同時也可以通過抑制CSF-1R來增強腫瘤免疫相關的吞噬作用。因此，聯(lián)合瑞戈非尼，不僅可以增強T細胞活性，同時可以上調巨噬細胞的吞噬功能，從兩條通路上加強PD-1單抗的療效。
本研究通過瑞戈非尼的劑量爬坡與納武利尤單抗聯(lián)合治療的嘗試，初步觀察到了較好的抗腫瘤活性，并提示了免疫聯(lián)合靶向治療的目標人群，從而為預測及評價免疫聯(lián)合靶向治療的療效提供了可能。打破了MSS腫瘤不能從免疫治療獲益的魔咒。
參考來源：https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.2522
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