回首兩年踟躕路，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局加入ICH后監(jiān)管變化和新進(jìn)展

       2019年11月12日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于適用《S1A：藥物致癌性試驗(yàn)必要性指導(dǎo)原則》等13個(gè)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)指導(dǎo)原則的公告(2019年第89號(hào))》及《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于適用《E1：人群暴露程度：評(píng)估非危及生命性疾病長(zhǎng)期治療藥物的臨床安全性》等15個(gè)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)指導(dǎo)原則的公告(2019年第88號(hào))》。對(duì)ICH指導(dǎo)原則相關(guān)轉(zhuǎn)化文件的陸續(xù)發(fā)布和執(zhí)行，充分顯示出國(guó)家局將在多個(gè)領(lǐng)域采用ICH技術(shù)指南和監(jiān)管思路，同時(shí)也意味著中國(guó)制藥人需要將自己的技術(shù)思維全面向ICH轉(zhuǎn)化。

       下面筆者不揣冒昧，將我國(guó)自2017年6月加入ICH以來發(fā)布的法規(guī)和政策導(dǎo)向進(jìn)行全面梳理，以期各位制藥同仁可以把握相關(guān)脈絡(luò)：

       ※2017年6月19日，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局以成員國(guó)身份加入ICH。

       中國(guó)加入ICH，是追求藥物開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)的全球統(tǒng)一，在加快我國(guó)藥品審評(píng)審批改革的同時(shí)也將推動(dòng)國(guó)際創(chuàng)新藥品早日進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，滿足臨床用藥需求，這也是國(guó)內(nèi)現(xiàn)代藥品監(jiān)管的一大進(jìn)步。中國(guó)藥品法規(guī)與全球標(biāo)準(zhǔn)的接軌，帶給中國(guó)藥企的是機(jī)遇，更是巨大的挑戰(zhàn)和競(jìng)爭(zhēng)。

       中國(guó)加入ICH，意味著中國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)、藥企及藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)將逐步轉(zhuǎn)化和實(shí)施ICH的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指南，進(jìn)而提升國(guó)內(nèi)制藥領(lǐng)域的創(chuàng)新能力和國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。

       ※2017年11月28日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開征求ICH指導(dǎo)原則《E9(R1)：臨床試驗(yàn)中的估計(jì)目標(biāo)與敏感性分析》及《S5(R3)：人用藥物生殖**檢測(cè)》意見的通知》。這是中國(guó)加入ICH以后，第一次以成員國(guó)身份在中國(guó)境內(nèi)履行義務(wù)，征集相關(guān)技術(shù)反饋意見。

       ※2017年11月，ICH日內(nèi)瓦大會(huì)通過《E17：多區(qū)域臨床試驗(yàn)計(jì)劃與設(shè)計(jì)的總體原則》，為了做好E17指導(dǎo)原則的轉(zhuǎn)化實(shí)施工作，總局ICH工作辦公室于2018年1月21日至22日在清華大學(xué)召開ICH多區(qū)域臨床試驗(yàn)研討會(huì)。這是中國(guó)加入ICH以后眾多研討會(huì)和溝通會(huì)議之一，讓中國(guó)監(jiān)管方、制藥企業(yè)和學(xué)術(shù)界開始關(guān)注ICH的技術(shù)要求和影響。

       ※2018年1月25日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《總局關(guān)于適用國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)二級(jí)指導(dǎo)原則的公告（2018年第10號(hào)）》，決定適用《M4：人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔（CTD）》《E2A：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》《E2D：上市后安全數(shù)據(jù)的管理：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》《M1：監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個(gè)例安全報(bào)告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》五個(gè)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）二級(jí)指導(dǎo)原則，藥品注冊(cè)及藥品臨床安全管理等活動(dòng)逐漸開始向ICH靠攏和接軌。

       隨著這個(gè)文件的發(fā)布，中國(guó)藥監(jiān)局開始逐步把ICH指南導(dǎo)入中國(guó)的藥品監(jiān)管體系，也是中國(guó)企業(yè)開始在國(guó)內(nèi)注冊(cè)中可以直接采用ICH指南的開始。

       ※2018年5月11日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開征求ICH指導(dǎo)原則《Q12：產(chǎn)品生命周期管理的技術(shù)和法規(guī)考慮》意見的通知》。

       這份文件的發(fā)布，應(yīng)該引起所有中國(guó)制藥企業(yè)的關(guān)注。因?yàn)槿魏我粋€(gè)持有人在自己產(chǎn)品上市后，都需要履行自己對(duì)產(chǎn)品管理的職責(zé)，這是產(chǎn)品生命周期內(nèi)的必然任務(wù)。這將改變藥品一旦獲得批準(zhǔn)，就以為萬(wàn)事大吉的監(jiān)管心態(tài)。

       ※2018年6月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局當(dāng)選為ICH管理委員會(huì)成員。

       盡管這條新聞很短，但是這個(gè)成績(jī)的獲得，說明中國(guó)制藥行業(yè)被國(guó)際制藥界日益看重，中國(guó)監(jiān)管的聲音在國(guó)際舞臺(tái)被日益重視。這毫無疑問是所有中國(guó)制藥人努力工作的結(jié)果。

       ※2018年9月5日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開征求ICH指導(dǎo)原則《M9：基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免》意見的通知》。

       ※2018年9月18日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開征求《ICH E2F：藥物研發(fā)期間安全性更新報(bào)告指導(dǎo)原則》中文翻譯稿意見的通知》。

       ※2018年9月26日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開征求《ICH M4人用藥品注冊(cè)通用技術(shù)文檔》中文翻譯稿意見的通知》。

       采用CTD是中國(guó)藥品注冊(cè)的關(guān)鍵改革事項(xiàng)。隨著這項(xiàng)改革的推進(jìn)，到目前位置，所有化藥申報(bào)都需要采用CTD申請(qǐng)，生物制品一類產(chǎn)品需要采用CTD格式來申請(qǐng)，而中藥產(chǎn)品還可以采用NTA形式來申請(qǐng)。

       ※2018年10月31日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開征求ICH指導(dǎo)原則《S11：支持兒科用藥開發(fā)的非臨床安全性評(píng)價(jià)》意見的通知》。

       ※2018年11月30日，CDE發(fā)布《2018年9月5日，CDE發(fā)布關(guān)于公開征求《ICH M2：監(jiān)管信息電子傳輸標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》中文翻譯稿意見的通知》。

       ※2018年11月30日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開征求ICH非臨床安全性指導(dǎo)原則中文翻譯稿意見的通知》。

       ※2018年12月18日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開征求24個(gè)ICH指導(dǎo)原則中文翻譯稿意見的通知》。

       ※2019年1月8日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開征求ICH《E8：臨床研究的一般考慮》及《Q3C（R7）雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則》中文翻譯稿意見的通知》。

       需要說明的是，這里ICH Q3指南因?yàn)槌霈F(xiàn)了技術(shù)故障，ICH將此指南從R7退回到R6版本。

       ※2019年2月13日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開征求4個(gè)ICH指導(dǎo)原則中文翻譯稿意見的通知》。

       ※2019年3月13日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開征求ICH M8 (eCTD)相關(guān)文件和ICH E2F示例中文翻譯稿意見的通知》。

       這是一個(gè)關(guān)鍵變化，意味著中國(guó)在開啟eCTD試點(diǎn)征程上，又邁進(jìn)了一步。也說明中國(guó)在申報(bào)資料電子化的進(jìn)程中，在落后國(guó)際10年以后，又快速追趕上來。

       ※2019年4月12日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開征求ICH指導(dǎo)原則《M10：生物樣品分析方法驗(yàn)證》意見的通知》。

       ※2019年6月26日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開征求ICH指導(dǎo)原則《E19：安全性數(shù)據(jù)收集的優(yōu)化》意見的通知》。

       ※2019年7月5日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開征求ICH指導(dǎo)原則《E8（R1）：臨床研究的一般考慮》意見的通知》。 

       ※2019年8月2日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開征求3個(gè)ICH Q系列指導(dǎo)原則及其問答文件中文翻譯稿意見的通知》，具體的指導(dǎo)原則包括.《Q8(R2)：藥品研發(fā)》、《Q8、Q9 和 Q10 問答（R4）》、《Q10：藥品質(zhì)量體系》、《Q11：原料藥開發(fā)和生產(chǎn)（化學(xué)實(shí)體和生物技術(shù)/生物實(shí)體藥物）》、《Q11問答：原料藥開發(fā)和生產(chǎn)（化學(xué)實(shí)體和生物技術(shù)/生物實(shí)體藥物）問答》。

       應(yīng)該說，這三個(gè)指南和配套翻譯稿的發(fā)布，對(duì)于中國(guó)藥品研發(fā)工作影響最大。要求研發(fā)人員應(yīng)該調(diào)整研發(fā)思路，建立QTPP-CQA-CPP-CS的研發(fā)思路。

       ※2019年9月29日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開征求ICH《E2A：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》中文翻譯稿意見的通知》。

       ※2019年9月30日，CDE發(fā)布《關(guān)于對(duì)ICH Q系列指導(dǎo)原則轉(zhuǎn)化實(shí)施建議公開征求意見的通知》，其中對(duì)構(gòu)成藥品藥學(xué)研發(fā)的關(guān)鍵指導(dǎo)原則，除Q8、Q9、Q10及Q11是鼓勵(lì)實(shí)施外，其余均如下要求：在按照現(xiàn)行藥學(xué)技術(shù)要求基礎(chǔ)上，盡早按照ICH指導(dǎo)原則的要求開展研究；自發(fā)布公告之日起6個(gè)月后開始的藥學(xué)研究，以試驗(yàn)記錄時(shí)間點(diǎn)為準(zhǔn)，按照ICH指導(dǎo)原則執(zhí)行。

       從最近的這個(gè)通知文件看，國(guó)家局已經(jīng)下定決心，要持續(xù)加快對(duì)ICH指南的轉(zhuǎn)化和推進(jìn)工作。在今天NMPA發(fā)布針對(duì)E系列指南和S系列指南實(shí)施文件后，我們預(yù)測(cè)，不久的將來就會(huì)發(fā)文推進(jìn)Q系列指南的實(shí)施工作。

       綜上，我們建議藥品研發(fā)單位、臨床試驗(yàn)單位和藥品生產(chǎn)企業(yè)，盡快采取如下應(yīng)對(duì)措施：

       ---立即組織內(nèi)部技術(shù)團(tuán)隊(duì)學(xué)習(xí)和研究相關(guān)指南；

       ---組織技術(shù)團(tuán)隊(duì)對(duì)自己目前管理情況和ICH指南要求對(duì)比，進(jìn)行差距分析和整改；

       ---對(duì)于ICH指南影響的硬件設(shè)施開始自查，并進(jìn)行升級(jí)和替換工作；例如穩(wěn)定性試驗(yàn)箱。

       ---對(duì)官方后續(xù)文件進(jìn)行持續(xù)跟蹤和學(xué)習(xí)，確保持續(xù)合規(guī)。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。