抗體偶聯(lián)藥物，通俗的說就是一個(gè)抗體偶聯(lián)一個(gè)藥物，一頭是抗體，負(fù)責(zé)精準(zhǔn)地找到癌細(xì)胞；另一頭是化療藥，負(fù)責(zé)對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。兩者雙劍合璧，從而達(dá)到對(duì)癌細(xì)胞的"定向爆破"。
抗體偶聯(lián)藥物的結(jié)構(gòu)有三部分組成，即抗體、細(xì)胞毒素以及將兩者連接起來的連接體。作用過程是當(dāng)抗體偶聯(lián)藥物進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)后，抗體識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原表位，腫瘤細(xì)胞將細(xì)胞毒素吞噬，在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境作用下，連接體脫落釋放細(xì)胞毒素從而殺死腫瘤細(xì)胞。
筆者今天要分享的是一個(gè)名為Enfortumab vedotin（簡(jiǎn)稱EV）的抗體偶聯(lián)新藥，Enfortumab vedotin是將靶向Nectin-4的單克隆抗體Enfortumab與微管阻斷劑類細(xì)胞毒素MMAE連接而成的抗體偶聯(lián)藥物。Nectin-4是一種粘附分子，在包括尿路上皮癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤中高度表達(dá)。
Enfortumab Vedotin憑借Nectin-4單抗的導(dǎo)航作用，會(huì)定點(diǎn)移動(dòng)到高表達(dá)Nectin-4的癌細(xì)胞周圍，然后釋放MMAE這個(gè)劇毒的化療藥，定點(diǎn)清除癌細(xì)胞。
EV的三項(xiàng)重磅研究
EV-101研究
在接受Enfortumab vedotin 1.25mg/kg劑量治療的112例轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中，存在肝轉(zhuǎn)移的比例為29%，肺轉(zhuǎn)移48%；既往鉑類化療者比例為94%，免疫治療者為79%。研究結(jié)果顯示，腫瘤控制率（DCR）為71%，確認(rèn)的ORR為41%，其中4%的患者是完全緩解（CR），SD為30%。
中位起效時(shí)間1.68個(gè)月，PFS為5.4個(gè)月，OS為13.6個(gè)月。在既往接受免疫治療的患者中，DCR為74%，ORR為40%，PFS為5.4個(gè)月，OS為14個(gè)月。因此，該治療不受既往免疫治療的影響。肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，DCR為61%，ORR為39%。這為肝轉(zhuǎn)移患者的治療帶來了嶄新希望。
EV-201隊(duì)列1研究
EV-201研究是一個(gè)單臂的關(guān)鍵II期研究，入組了經(jīng)治的晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，隊(duì)列1中入組了既往接受過PD-1/ PD-L1單抗和含鉑化療的患者，入組了128例患者。隊(duì)列2入組了既往接受過PD-1/ PD-L1單抗，但未接受過鉑類或順鉑不耐受的患者，入組了125例患者。所有入組患者接受Enfortumab Vedotin 1.25mg/kg治療，第1、8、15天用藥，28天為一個(gè)治療周期。主要研究終點(diǎn)為ORR，次要終點(diǎn)包括DOR、PFS、OS和安全性。
隊(duì)列1的結(jié)果顯示：接受Enfortumab Vedotin治療后，大多數(shù)患者在第一次療效評(píng)估時(shí)即觀察到療效，中位起效時(shí)間為1.8個(gè)月，中位療效持續(xù)時(shí)間為7.6個(gè)月，中位PFS為5.8個(gè)月，中位OS為11.7個(gè)月。
常見的不良事件包括疲勞、脫發(fā)、食欲減退、味覺障礙、外周神經(jīng)病變、惡心、嘔吐等。大多數(shù)AE為1-2級(jí)，3級(jí)AE發(fā)生率較低。
EV-201隊(duì)列2研究
近期，JCO雜志正式發(fā)布了Enfortumab Vedotin的 EV-201隊(duì)列2研究結(jié)果，招募125例重度治療的尿路上皮癌患者，這些患者在入組前，均接受過PD-1抗體治療，其中100人是直接無效，25人是曾經(jīng)起效后續(xù)耐藥了，并且超過90%的病人都合并有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，病情較重。
Enfortumab Vedotin治療后，隨訪10.2個(gè)月：12%的病人腫瘤完全消失，32%的病人腫瘤縮小超過30%，34%的病人腫瘤保持基本穩(wěn)定，Enfortumab Vedotin的完全緩解率12%、有效率44%、控制率78%！
副作用：3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率54%，和常見的化療藥基本相當(dāng)；最常見的3-4級(jí)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、貧血以及乏力。外周神經(jīng)系統(tǒng)**，表現(xiàn)為手腳疼痛、麻木是用藥后患者抱怨最多的副作用，有6%的患者因此而提前停藥。
Enfortumab vedotin的研發(fā)歷經(jīng)十幾年時(shí)間，終于漸漸步入收獲期。尿路上皮癌占到膀胱癌惡性腫瘤的絕大部分，臨床上可選擇治療方案較少。PD-1/PD-L1抗體為尿路上皮癌帶來新選擇，但是耐藥問題仍然嚴(yán)重，Enfortumab Vedotin是第一個(gè)在鉑類和免疫治療進(jìn)展后的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中顯示出顯著臨床活性的新型藥物， 滿足了晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌未被滿足的需求。一線療法如果成功，對(duì)于患者意義重大。
參考文獻(xiàn)：
1. Astellas and Seattle Genetics Announce Submission of Biologics License Application to FDA for Enfortumab Vedotin for Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer；
2. Pivotal trial of Enfortumab vedotin in urothelial carcinoma after platinum and anti-programmed death 1/programmed death ligand 1 therapy. J Clin Oncol.2019 Jul29: JCO1901140.
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