百健衛(wèi)材又折戟，阿爾茨海默癥魔咒難破？

         每年的9月21日是世界老年癡呆日, 據(jù)國(guó)際阿爾茨海默癥（AD）協(xié)會(huì)2018年報(bào)告，目前全球共有約5000萬(wàn)AD患者，2050年將達(dá)1億5200萬(wàn)人。隨著社會(huì)人口老齡化日益嚴(yán)重，老年性癡呆的患病率也隨之明顯升高，并且已成為僅次于心臟病、癌癥、中風(fēng)之后，導(dǎo)致老年人死亡的"第四大殺手"。目前，全球大約每7秒鐘出現(xiàn)1個(gè)阿爾茨海默癥新病例（由于阿爾茨海默癥發(fā)病隱秘，因此具體發(fā)病時(shí)間和病例數(shù)都是估算的），每年新發(fā)病例460萬(wàn)，阿爾茨海默癥的確困擾了很多的家庭。

       阿爾茨海默癥科普

       阿爾茨海默癥（Alzheimer disease，AD），俗稱(chēng)老年癡呆癥，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，起病隱襲，病程呈慢性進(jìn)行性，是老年期癡呆最常見(jiàn)的一種類(lèi)型。主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語(yǔ)言障礙等神經(jīng)**癥狀，嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能。AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明，特征性病理改變?yōu)?beta;淀粉樣蛋白沉積形成的細(xì)胞外老年斑和tau蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生等。

       9月14日，百健與合作伙伴衛(wèi)材宣布將停止其BACE抑制劑elenbecestat（E2609）治療早期阿爾茨海默癥（AD）的兩個(gè)III期臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)決定是在Mission AD項(xiàng)目數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)（DSMB）在一次安全審查中發(fā)現(xiàn)該藥物的風(fēng)險(xiǎn)效益比不利之后作出的。此外，該藥物早期II期臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期延長(zhǎng)研究也將停止。整個(gè)Mission AD開(kāi)發(fā)方案的完整數(shù)據(jù)將在即將舉行的醫(yī)療會(huì)議上提出。

       Elenbecestat是一種口服BACE（β淀粉樣蛋白裂解酶）抑制劑，由衛(wèi)材公司研發(fā)，它可以抑制產(chǎn)生抗淀粉樣蛋白β（Aβ肽）的關(guān)鍵酶BACE, 從而減少由于**寡聚物和原纖維在大腦中聚集而導(dǎo)致的淀粉樣斑塊的形成，之前FDA已授予elenbecestat快速通道地位。Mission AD包括兩項(xiàng)III期臨床研究，研究了elenbecestat對(duì)2,100名輕度認(rèn)知障礙和輕度阿爾茨海默癥(統(tǒng)稱(chēng)早期阿爾茨海默癥)患者的療效和安全性。

       這是百健和衛(wèi)材今年取消的第二個(gè)阿爾茨海默癥的III期開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。就在今年3月，這兩家公司宣布，他們將終止實(shí)驗(yàn)性抗β淀粉樣蛋白（Aβ）單抗藥物aducanumab（BIIB037）治療AD所致輕度認(rèn)知障礙和輕度AD的2項(xiàng)III期臨床研究（ENGAGE，EMERGE），原因是這兩項(xiàng)研究不太可能達(dá)到其研究的主要終點(diǎn)。德國(guó)人工智能公司Innoplexus曾預(yù)測(cè)，由于選擇的地點(diǎn)、執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)和藥物問(wèn)題，aducanumab失敗的幾率為70%至90%。然而，百健和衛(wèi)材強(qiáng)調(diào)，這些試驗(yàn)中斷并不影響他們正在進(jìn)行的抗淀粉樣蛋白β原纖維單克隆抗體BAN2401計(jì)劃。

       AD的具體發(fā)病機(jī)制目前尚未完全研究透徹，只是存在多種假說(shuō)，包括膽堿能神經(jīng)元假說(shuō)、Aβ**假說(shuō)、Tau蛋白假說(shuō)、胰島素假說(shuō)、自由基損傷假說(shuō)等。Aβ假說(shuō)與Tau假說(shuō)是阿爾茨海默癥最經(jīng)典的理論假說(shuō)，多個(gè)藥企包括阿斯利康、強(qiáng)生、禮來(lái)、輝瑞、諾華、安進(jìn)、羅氏等制藥巨頭都進(jìn)行過(guò)嘗試和努力，多數(shù)以失敗告終，目前基于β淀粉樣蛋白（Aβ）和BACE理論的新藥研發(fā)是失利的重災(zāi)區(qū)：2012年輝瑞/強(qiáng)生的Aβ抗體Bapineuzumab在III期臨床慘遭失??；2014年，瑞士制藥巨頭羅氏的單抗藥物gantenerumab在大型III期臨床以失敗告終；2016年禮來(lái)的Aβ抗體Solanezumab歷經(jīng)幾次屢敗屢戰(zhàn)的嘗試，在III期臨床試驗(yàn)中功虧一簣；2017年2月, 默沙東宣布停止開(kāi)發(fā)BACE抑制劑藥物verubecestat。2018年5月，強(qiáng)生宣布終止了BACE抑制劑atabecestat 的II/III期研究。2018年6月，禮來(lái)/阿斯利康宣布終止口服BACE抑制劑lanabecestat治療阿爾茨海默癥的全球III期項(xiàng)目，包括lanabecestat治療早期AD的III期研究AMARANTH、治療輕度AD癡呆的III期研究DAYBREAK-ALZ、AMARANTH的擴(kuò)展研究。

       今年關(guān)于AD臨床研究失利的消息更是接踵而至：2019年3月百健、衛(wèi)材終止Aβ單抗藥物aducanumab（BIIB037）治療AD所致輕度認(rèn)知障礙和輕度AD的2項(xiàng)III期臨床研究ENGAGE，EMERGE；2019年7月，諾華、安進(jìn)和Banner Alzheimer's Institute共同宣布終止BACE1抑制劑項(xiàng)目CNP520 (umibecestat)用于預(yù)防阿爾茨海默病的2項(xiàng)關(guān)鍵II/III期研究。2019年9月百健、衛(wèi)材宣布終止BACE抑制劑elenbecestat（E2609）治療早期阿爾茨海默癥（AD）的兩個(gè)III期臨床試驗(yàn)。

       2018年美國(guó)藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)發(fā)布的一份阿爾茨海默癥藥物研究報(bào)告Researching Alzheimer's Medicines: Setbacks and Stepping Stones中指出，在1998年至2017年期間，研發(fā)治療和預(yù)防阿爾茨海默癥藥物的嘗試失敗了約146次，只有4種新藥被批準(zhǔn)用來(lái)治療該疾病的癥狀。另外，不僅制藥公司研發(fā)投入過(guò)多，阿爾茨海默癥對(duì)美國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也非常大，它是耗費(fèi)社會(huì)財(cái)政補(bǔ)助的主要疾癥之一，報(bào)告中顯示，目前阿爾茨海默癥等癡呆癥每年的直接醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)2770億美元（圖1）。

       圖1 延緩AD發(fā)作的藥物的預(yù)期效果

（來(lái)自Researching Alzheimer's Medicines: Setbacks and Stepping Stones報(bào)告）

       FDA批準(zhǔn)的AD藥物列表

       目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的幾款用于阿爾茨海默癥的新藥，美金剛屬于NMDA受體拮抗劑，其他幾種都是膽堿酯酶（AChE）抑制劑，另外，他克林和利斯的明已撤市，美金剛/多奈哌齊是一種復(fù)方制劑。此外，這些藥物只能控制或改善認(rèn)知和功能癥狀，并不能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷，不能阻止或顯著延緩病情惡化。面對(duì)AD的魔咒，我們期待醫(yī)藥行業(yè)仍能迎難而上，為人類(lèi)健康帶來(lái)曙光。

       和阿爾茨海默癥斗爭(zhēng)的不僅僅是醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)人員，影視工作者同樣用自己的筆觸把對(duì)此病的關(guān)注演繹成了很多電影，例如《柳暗花明》、《明日的記憶》、《鐵娘子》和《腦海中的橡皮擦》?？粗切╇娪爸兄魅斯拿\(yùn)如大海中一葉扁舟隨波逐流，自己沒(méi)有把控命運(yùn)列車(chē)的主動(dòng)權(quán)，真的不得不讓人發(fā)出一聲喟嘆---人類(lèi)認(rèn)知和記憶的神奇按鈕，如何才能屬于他們的主人？

       參考資料：

       1. Biogen and Eisai discontinue Alzheimer's trials of BACE inhibitor

       2. Trial of Solanezumab for Mild Dementia Due to Alzheimer's Disease

       3. Researching Alzheimer's Medicines: Setbacks and Stepping Stones（PhRMA）

       4.界面新聞《全球每三秒鐘增加一個(gè)新病例的阿茲海默癥，至今無(wú)藥可醫(yī)》。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。