法國(guó)藥企施維雅（Servier）與合作伙伴大鵬制藥（Taiho Pharmaceutical）近日聯(lián)合宣布，歐盟委員會(huì)（EC）已批準(zhǔn)Lonsurf （trifluridine/tipiracil） 用于既往已接受至少2種系統(tǒng)治療方案控制晚期疾病的轉(zhuǎn)移性胃癌（mGC，包括轉(zhuǎn)移性胃食管交界腺癌[mGEJC]）成人患者的治療。
胃癌是一種在胃黏膜內(nèi)形成惡性細(xì)胞的疾病，是全世界第五大最常見(jiàn)的癌癥，也是僅次于肺癌和肝癌的第三常見(jiàn)死亡原因，每年估計(jì)有723000人因胃癌死亡。在過(guò)去20年中，有轉(zhuǎn)移的胃癌患者比例已經(jīng)上升至40%以上。晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案包括氟嘧啶、鉑衍生物和紫杉烷類(lèi)或伊立替康。在化療中加入trastuzumab是HER2-neu陽(yáng)性晚期胃癌患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。然而，在一線(xiàn)和二線(xiàn)治療失敗后，標(biāo)準(zhǔn)三線(xiàn)療法是很有限的。
Lonsurf（又稱(chēng)TAS-102）是一種新型抗代謝復(fù)方藥物，由抗腫瘤核苷類(lèi)似物FTD（三氟胸苷，trifluridine）和胸苷磷酸化酶抑制劑TPI（tipiracil）組成。其中，F(xiàn)TD可在DNA復(fù)制過(guò)程中取代胸腺嘧啶直接摻入DNA雙鏈，導(dǎo)致DNA功能障礙，干擾癌細(xì)胞DNA的合成；TPI則能夠抑制與FTD分解相關(guān)的胸腺磷酸化酶，減少FTD的降解，維持FTD的血藥濃度。
Lonsurf的獲批，基于一項(xiàng)全球性III期臨床研究TAGS（TAS-102 Gastric Study）的數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究，在對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法難治的轉(zhuǎn)移性胃癌患者中開(kāi)展，評(píng)估了Lonsurf聯(lián)合支持療法（BSC）方案相對(duì)于安慰劑聯(lián)合BSC方案的療效和安全性。
研究納入了先前已經(jīng)接受過(guò)至少2線(xiàn)化療并經(jīng)歷過(guò)放療的不可切除轉(zhuǎn)移性胃癌患者。Lonsurf組每28天一個(gè)周期，其中1-5天，8-12天每天口服兩次Lonsurf，單次劑量為35mg/m2，對(duì)照組為安慰劑。
研究結(jié)果：Lonsurf VS 安慰劑
中位總生存期OS：5.7個(gè)月vs 2.1個(gè)月；
中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS：2.0個(gè)月 vs 1.8個(gè)月；
客觀緩解率ORR：4% vs 2%；
疾病控制率DCR：44% vs 14%；
惡化至ECOG評(píng)分2分及以上的中位時(shí)間：4.3個(gè)月 vs 2.3個(gè)月。
3級(jí)以上不良反應(yīng)的發(fā)生率：43% vs 42%，無(wú)差異。
基于這項(xiàng)研究，2019年版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）胃癌臨床實(shí)踐指南將Lonsurf列為轉(zhuǎn)移性胃癌后線(xiàn)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。
除了胃癌，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Lonsurf治療結(jié)直腸癌
2015年9月22日，基于一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Lonsurf用于治療經(jīng)氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)化療后的RAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。
這項(xiàng)試驗(yàn)入組了800名一線(xiàn)、二線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的難治性晚期腸癌患者，按照2：1分組，一組534名患者接受Lonsurf治療，一組266名患者接受安慰劑治療。結(jié)果顯示：Lonsurf組的疾病控制率明顯更高（44% vs 16%）、生存期更長(zhǎng)（7.1個(gè)月 vs 5.3個(gè)月），患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降32%。副作用方面，Lonsurf組的副作用主要是骨髓抑制（中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率38%）、乏力、惡心、肝酶升高。
截止2019年7月，Lonsurf已獲全球68個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)，用于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者治療，具體為：之前已接受或不適合現(xiàn)有療法（包括氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的化療，抗VEGF制劑，抗EGFR制劑）的mCRC成人患者。2019年2月，Lonsurf在美國(guó)批準(zhǔn)新適應(yīng)癥，用于轉(zhuǎn)移性胃癌（mGC）/轉(zhuǎn)移性胃食管交界腺癌（mGEJC）成人患者的治療。
Lonsurf由大鵬制藥發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)。2015年6月，施維雅與大鵬制藥簽訂獨(dú)家許可協(xié)議，在歐洲和美國(guó)、加拿大、墨西哥和亞洲以外的其他國(guó)家共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Lonsurf。
參考來(lái)源：
1. LONSURF®(trifluridine/tipiracil) Receives Marketing Authorization in Europe for Previously Treated Metastatic Gastric Cancer
2. Arkenau H-T, Tabernero J, Shitara K, et al. TAGS: a phase 3, randomised, double-blind study of trifluridine/tipiracil (TAS-102) versus placebo in patients with refractory metastatic gastric cancer. Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. LBA25.
3. www .ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29215955
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines?)Gastric CancerVersion 1.2019 - March 14, 2019
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