FDA頒布輔料數(shù)據(jù)庫指南 為制劑研發(fā)人員解疑答惑

      對于制劑研發(fā)人員，輔料的作用不用多說。在制劑開發(fā)過程中，使用多大數(shù)量的輔料才是安全的？美國FDA IID數(shù)據(jù)庫一直發(fā)揮著重要的參考作用?？梢赃@樣說，只要申報人員提供的輔料使用數(shù)據(jù)來自IID，可以豁免很多藥理毒理試驗。這樣可以為很多研發(fā)單位和研發(fā)人員節(jié)省成本和時間。在過去很長一段時間，由于FDA只有IID數(shù)據(jù)庫，但是缺乏IID數(shù)據(jù)庫使用細節(jié)的解釋文件，導(dǎo)致對于這個數(shù)據(jù)庫的信息如何使用，存在很多不便。在2019年7月，F(xiàn)DA發(fā)布《Using the Inactive Ingredient Database》指南文件，試圖為制藥行業(yè)技術(shù)人員厘清此問題。

       這份指南目前處于草案狀態(tài)，各國技術(shù)人員都可以學(xué)習(xí)和反饋技術(shù)建議。為了讓中國藥品研發(fā)人員更快熟悉和掌握IID數(shù)據(jù)庫，筆者編譯了這份指南，供各位業(yè)內(nèi)人士學(xué)習(xí)。為了便于閱讀，下面的編號保持了FDA指南的原始編號和排序。

       I. 簡介

       本指南介紹了FDA的非活性成分數(shù)據(jù)庫（IID），并就如何在藥品開發(fā)中使用IID提出了建議。該指南還描述了IID如何用于評價輔料的安全性，這可能影響申請的提交和科學(xué)審查。此外，本指南還討論了IID的結(jié)構(gòu)；IID中有關(guān)輔料的數(shù)據(jù)；以及IID中的命名、使用量和計量單位。最后，本指南旨在讓IID用戶更清楚地了解數(shù)據(jù)庫的優(yōu)點和局限性。

       一般來說，F(xiàn)DA指南文件并不能確定法律上可強制執(zhí)行的責(zé)任。相反，指南描述了該機構(gòu)當(dāng)前對某一主題的想法，除非引用了具體的法規(guī)或法定要求，否則應(yīng)僅將其視為建議。在當(dāng)局指南中使用"應(yīng)該"一詞意味著建議或推薦了一些東西，但不是必需的。

       II. 背景

       IID提供了FDA批準(zhǔn)藥品中所用的輔料的信息。在建立IID之前，F(xiàn)DA從公開的非活性成分指南中得到有關(guān)FDA批準(zhǔn)藥品中所用的輔料的信息。非活性成分指南于1987年首次以紙質(zhì)文件的形式提供。2003年FDA開始采用在線數(shù)據(jù)庫中提供這些信息。有關(guān)輔料的信息已被各行業(yè)用作開發(fā)新藥的輔助手段。如果某一輔料用于批準(zhǔn)的特定給藥途徑的藥物中，則該輔料通常不被視為新的，并且可能在下次將其用于新的藥物時無需進行較廣泛的審查。例如，如果IID包含某一種給藥途徑的規(guī)定用量的特定輔料，則發(fā)起人通?？梢哉J為該用量的輔料對于類似類型的產(chǎn)品使用是安全的。

       在對申請進行監(jiān)管備案審查時，以及作為評估的一部分對申請進行技術(shù)審查期間，制劑處方中輔料用量是否可接受，或者是否需要額外的文件來支持提議的用量，F(xiàn)DA可以咨詢IID。然而，IID目前沒有提供關(guān)于在技術(shù)審查期間可能需要的不同接觸模型的信息（例如，根據(jù)標(biāo)簽中所示的劑量建議的日攝入量、兒科人群的安全性、急性和慢性使用），另外在IID中包含的一定用量的輔料也不一定符合FDA法規(guī)中關(guān)于特定產(chǎn)品允許限值的要求。但是，IID是FDA用于確認特定輔料使用之前的工具之一。

       FDA已征求利益相關(guān)者的參與和反饋意見，以改進IID。例如，2011年9月成立的FDA非活性成分數(shù)據(jù)庫工作組（IID工作組）與行業(yè)利益相關(guān)者合作，以確定IID的局限性并改進IID。FDA還于2015年發(fā)布了《聯(lián)邦公報》，以從利益相關(guān)者處獲取信息，并通過電子郵箱直接邀請各種IID用戶提出問題和更正（見第VI節(jié)）?？紤]到這些信息，本指南提供了關(guān)于申請人如何優(yōu)化IID的使用的建議。

       FDA指出，未來將根據(jù)GDUFA II承諾函對IID進行變更。"到2020年10月1日，F(xiàn)DA將完成對非活性成分數(shù)據(jù)庫的加強，以便用戶可以進行電子查詢，獲得每條數(shù)據(jù)每種給藥途徑準(zhǔn)確的每日攝入量和每日接觸量信息。FDA將持續(xù)更新非活性成分數(shù)據(jù)庫，并發(fā)布季度更新通知。此類通知將包括所做的每項更改，以及每項更改所替換的信息。"

       III. IID的定義

       A.IID內(nèi)容

       IID是批準(zhǔn)的新藥申請（NDA）和仿制藥申請（ANDA）產(chǎn)品中使用的輔料的清單，只要沒有發(fā)現(xiàn)安全問題，無論相關(guān)產(chǎn)品是否仍在市場上銷售，所收錄輔料信息繼續(xù)有效。它包括關(guān)于每種輔料的以下具體信息：

       1. 成分名稱

       由于輔料名稱出現(xiàn)在全球物質(zhì)注冊系統(tǒng)(GSRS)中，因此它是輔料的首選術(shù)語

       2. 給藥途徑

       給藥途徑是指已批準(zhǔn)的藥物的給藥途徑，其中輔料曾經(jīng)或目前用于該藥物中，這是數(shù)據(jù)庫的依據(jù)。

       3.劑型

       輔料的劑型是已批準(zhǔn)的藥物的劑型，其中輔料曾經(jīng)或目前用于該藥物中，這是數(shù)據(jù)庫的依據(jù)。

       4. 化學(xué)文摘社(CAS)注冊編號

       與輔料關(guān)聯(lián)的CAS注冊號是與輔料相關(guān)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和其他信息相關(guān)聯(lián)的可識別的化學(xué)標(biāo)識碼。

       5. 唯一成分標(biāo)識碼(UNII)

       UNII是由GSRS指定的一種獨特的字母數(shù)字代碼，它根據(jù)分子結(jié)構(gòu)和/或描述信息來識別物質(zhì)。為方便產(chǎn)品標(biāo)簽格式文件（SPL），UNII與輔料一起顯示，這要求UNII適用于所有成分，包括FDA批準(zhǔn)的藥物中使用的輔料。

       6.用量

       用量是批準(zhǔn)產(chǎn)品中使用的輔料的量。IID列出了每種劑型中所用輔料的劑量單位。對于局部用產(chǎn)品和其他的輔料以產(chǎn)品配方百分比表示的產(chǎn)品，用量是IID中產(chǎn)品的配方百分比。

       B. IID體系

       1.IID輔料數(shù)據(jù)

       所有的產(chǎn)品配方都作為申請記錄的一部分輸入FDA的內(nèi)部主數(shù)據(jù)庫。IID是一個公共數(shù)據(jù)庫，是源自FDA內(nèi)部主數(shù)據(jù)庫的信息子集。如果一種輔料包含在IID中，IID將列出FDA主數(shù)據(jù)庫中可列出的每種給藥途徑和劑型的值，但不會透露任何特定產(chǎn)品的配方。檢索到的值顯示為FDA網(wǎng)站上公布的IID中所列的該給藥途徑和劑型的輔料的用量。

       2. IID動力學(xué)

       隨著IID的每一次更新，隨著新的輔料、給藥途徑和劑型的增加，IID會壯大。這反映出批準(zhǔn)的藥品越來越多。然而，如果FDA有理由質(zhì)疑輔料的安全性，包括當(dāng)藥品因涉及輔料的安全原因重新配制或退市時，F(xiàn)DA也可以從IID中刪除條目。此外，如果FDA發(fā)現(xiàn)有差異，就會更新IID，并提供更正后的信息。如申請人希望搜尋以前已出版的IID版本的一種成分，可通過IID網(wǎng)頁下載由2009年至今財政季度整理的檔案文件。

       IV. 特定主題

       A.命名和身份

       1. 輔料的首選術(shù)語

       IID中大多數(shù)輔料的性質(zhì)都是從GSRS中提取的。盡管申請人可在原申請中提供輔料的商品名稱或通用名稱，但IID會顯示輔料在GSRS中出現(xiàn)的首選術(shù)語，以促進IID中命名的一致性。GSRS首選術(shù)語通常用于識別單一成分物質(zhì)。當(dāng)美國藥典/國家處方集(USP/NF)將輔料確定為單一成分物質(zhì)時，GSRS首選術(shù)語與該輔料的USP/NF專著標(biāo)題相同。然而，如果USP/NF專著的標(biāo)題涵蓋多種物質(zhì)，則GSRS對每種成分物質(zhì)的首選術(shù)語可能與該專著有所不同。在這種情況下，IID中的首選術(shù)語和USP/NF專論標(biāo)題可能有所不同。

       被USP/NF所收載的共處理輔料和輔料混合物通常在GSRS和IID中保留其專著名稱，如果修改了專著標(biāo)題，則在GSRS和IID中進行更新，以與USP/NF專著保持一致。一個例子是乳化蠟，這是一個具有USP/NF專著的輔料混合物。該輔料以USP/NF名稱出現(xiàn)在IID中。如果共處理的輔料或輔料混合物沒有USP/NF專著或GSRS首選術(shù)語，通常將根據(jù)其申請中提供的名稱或申請人提供的其他一些唯一標(biāo)識碼在IID中列出。一個例子是輔料油酸甘油酯/丙二醇混合物，它以申請人提供的名稱出現(xiàn)在IID中，。

       2. 唯一成分標(biāo)識碼(UNII)

       IID中的大多數(shù)條目現(xiàn)在都有一個UNII，一個唯一的字母數(shù)字代碼，用于標(biāo)識該物質(zhì)。由GSRS生成的UNII旨在通過提供基于分子結(jié)構(gòu)和/或描述性信息的藥物、生物制劑、食品和設(shè)備中物質(zhì)的唯一標(biāo)識碼來支持衛(wèi)生信息技術(shù)倡議。在IID中，UNII與輔料一起顯示，以方便結(jié)構(gòu)化產(chǎn)品標(biāo)簽(SPL)，其中包含所有成分的UNIIs，包括輔料。

       并不是所有輔料都被統(tǒng)一分配UNII。某些成分和混合物被認為是配方，并沒有目前分配的UNII。如果一種輔料沒有UNII時，IID UNII字段顯示為NA(不適用)。對于應(yīng)分配但尚未分配UNII的輔料，可由企業(yè)直接向GSRS提出分配UNII的請求。

       B.輔料用量清單(用量)

       當(dāng)一種輔料被包含在IID中時，所顯示的用量通常被描述為每種給藥途徑和所用輔料的劑型的每劑量單位所含輔料的用量。用量并不代表輔料的每日接觸量(MDE)，除非作為數(shù)據(jù)庫基礎(chǔ)的產(chǎn)品的MDE只是單一劑量。用量不代表輔料的允許日攝入量或可接受日攝入量;相反，用量反映的是已被批準(zhǔn)的藥品中以前所用輔料每單位的量。

       1. 用量與日接觸量(MDE)的差異

       由于多年來人們一直混淆了用量和日接觸量(MDE)之間的區(qū)別，這里提供了一個例子來說明這種區(qū)別。在一個假設(shè)的情況下, 一種輔料在IID中口服膠囊口服給藥方式下列出的的用量為500毫克, 如果每日劑量(MDD)，即一天中所含活性成分的量(通常根據(jù)產(chǎn)品標(biāo)簽上的說明來確定)是每天兩粒膠囊，那么MDE就是1000毫克的輔料。MDE不會反映在IID中，因為IID目前只顯示用量(每個劑量單位的劑量)，即500毫克。雖然IID目前只提供單位劑量的用量，但在開發(fā)新藥時，申請人必須考慮輔料的每日總接觸量。

       2.各種劑型列出的用量

       不同劑型的計量單位不同。例如，IID中固體口服劑型以重量為單位為提供用量，通常為毫克(mg)。

       液體口服劑型中的輔料也按每一劑量單位的重量提供;然而，液體口服劑型的劑量單位是體積，通常為毫升(mL)。因此，該劑型輔料按體積重量(X mg/X mL)列出，其中重量為輔料用量(X mg)，體積(X mL)為一劑液體體積。直到2015年，液體口服劑型在IID中以占總配方重量的百分比列出。將單位劑量轉(zhuǎn)換為單位重量是為了使單位標(biāo)準(zhǔn)化，便于更好地使用IID。

       外用產(chǎn)品按百分比重量/重量(%w/w)、重量/體積(%w/v)或體積/體積(%v/v)列出。由于局部劑型往往沒有確切的劑量單位，F(xiàn)DA已確定百分比是用量的表示。腸外劑型輔料的用量也以總配方重量的百分比表示，其中百分比為每體積重量的百分比(%w/v)。作為粉末或凍干粉末銷售的用于臨床重新配制的非腸道產(chǎn)品的輔料用量通常以重配后產(chǎn)品中輔料的百分比表示。IID工作組正在努力標(biāo)準(zhǔn)化IID中的用量單位，為IID中列出的輔料提供一致的用量表示。

       如果條目的單位與上面提供的描述不同，鼓勵I(lǐng)ID用戶聯(lián)系IID Update的郵箱。

       3.遺漏

       IID中的少數(shù)條目缺少用量值。在某些情況下，這是故意的;有些值很難驗證，因為它們與非常久遠的產(chǎn)品相關(guān)聯(lián)。在其他情況下，當(dāng)輔料的數(shù)量為可變時，可以使用"NA"來代替用量(例如pH調(diào)節(jié)劑在公式中表示為"適量")。IID中也有一些條目，其中輔料的用量是不相關(guān)。例如，某些藥物-設(shè)備組合產(chǎn)品中的輔料包含在IID中，但設(shè)備組件沒有指定任何用量。這是因為設(shè)備組件的評估方法不同于藥物中的輔料。由于"用量"值一般不適用于設(shè)備的組件，因此IID包含此類組件的定性信息(例如，透皮系統(tǒng)的膜和薄膜組件以及陰道藥物輸送系統(tǒng)中的不溶性聚合物組件)。FDA定期審查IID，如果不是有意遺漏用量，而是發(fā)現(xiàn)是一個錯誤，則予以糾正。

       V. 研究用新藥(INDs), 新藥（NDAs）以及仿制藥（ANDAs）

       申請人經(jīng)常使用IID來幫助證明研究用新藥申請（INDS）、新藥申請NDA和仿制藥申請ANDA中輔料的用量。申請人可能希望使用IID中發(fā)現(xiàn)的輔料，但使用的輔料用量比IID中列出的高或給藥途徑與IID中列出的不同。在這種情況下，僅IID不能提供足夠的信息來確定所建議的輔料水平的安全性，申請人應(yīng)考慮到使用環(huán)境（如患者人數(shù)、劑量和接觸時間）。關(guān)于建議審查的數(shù)據(jù)類型的更多信息，申請人應(yīng)參考行業(yè)指南-醫(yī)藥輔料安全性評估非臨床研究。

       在申請中，當(dāng)引用IID證明使用輔料的合理性時，可能需要額外的信息。例如，如果具有多個等級的輔料參考IID時，指定建議的等級并參考該等級的IID數(shù)據(jù)庫信息；或者如果這不可行，應(yīng)解釋引用的IID清單中的等級與建議的輔料等級之間的聯(lián)系。如果復(fù)合混合物包括著色劑、調(diào)味劑和預(yù)先存在的輔料的組合參考IID時，建議對混合物進行定量分解，以便混合物中的單個輔料可以很容易地參考IID數(shù)據(jù)庫信息。

       A.研究用新藥（INDS）

       在IND階段，根據(jù)研究階段的需要，對輔料的安全性進行審查?？勺稍僆ID以獲取先前使用的證據(jù)。此外，輔料進行的任何非臨床或臨床研究或IND申請中提交的擬用臨床處方要進行評估。審查小組對配方中輔料的適宜性進行了全面評估，并可基于若干因素，例如，每日總接觸量、劑型、給藥途徑和患者人數(shù)。

       FDA鼓勵在IND階段創(chuàng)新藥物開發(fā)，包括使用新型輔料來解決藥物開發(fā)問題和生產(chǎn)新的藥物產(chǎn)品。FDA建議發(fā)起人盡早就擬用于臨床試驗的配方進行討論。

       B.新藥申請（NDA）

       如上所述，申請人經(jīng)常使用IID來幫助證明NDA中輔料的用量。申請人可能希望使用IID中發(fā)現(xiàn)的輔料，但使用的輔料比IID中列出的用量高或給藥途徑與IID中列出的不同。在這種情況下，僅IID不能提供足夠的信息來確定擬議給藥途徑中所提議輔料水平的安全性，申請人應(yīng)在其NDA中提供輔料的安全性證據(jù)。

       C.仿制藥申請（ANDAS）

       FDA對每一份提交的ANDA進行單獨評估，以確定是否可以接收ANDA。ANDA的接收意味著FDA作出了一個基本決定，即ANDA基本上是完整的；即，從表面上看ANDA足夠完整，可以進行實質(zhì)性審查。在文件審查過程中，最初對ANDA中建議的輔料進行評估。對于接收的ANDA，申請人可以參考適用的當(dāng)前IID清單來證明輔料用量，或提交支持擬議用量輔料安全性的證據(jù)。

       對ANDA的多學(xué)科技術(shù)審查包括評價仿制藥配方中每種輔料的可接受性。盡管IID目前只提供每個劑量單位的用量，但在對ANDA的技術(shù)評估過程中，針對擬定的使用環(huán)境考慮輔料的MDE。如果不能通過參考IID和申請人提交的任何附加信息來確定適當(dāng)?shù)慕o藥途徑的安全證據(jù)，F(xiàn)DA可要求提供支持性安全信息。

       VI.問題及與FDA的溝通

       FDA歡迎IID用戶的意見。根據(jù)溝通的主題，可以使用不同的FDA郵箱。IID更新郵箱的建立是為了允許用戶將IID中的錯誤通知FDA，并詢問有關(guān)IID清單的問題。有關(guān)IID中首選術(shù)語的問題應(yīng)發(fā)送到GSRS郵箱。有關(guān)在正在開發(fā)的仿制產(chǎn)品中輔料的使用問題應(yīng)作為受控通信提交到仿制藥辦公室（OGD）。下面是對每個郵箱的簡要描述。

       A.IID更新郵箱

       可以通過電子郵件IIDUpdate@FDA.HHS.GOV聯(lián)系IID更新郵箱。此郵箱用于接收關(guān)于IID清單更改、錯誤報告、單位或名稱澄清請求以及其他與申請無關(guān)的問題。這些詢問被分配給藥品質(zhì)量政策辦公室的IID工作組工作人員。

       B. GSRS郵箱

       可以通過電子郵件給FDA-GSRS@FDA.HHS.GOV聯(lián)系GSRS郵箱。此郵箱主要用于UNII請求，但也用于交流關(guān)于特定UNIIs和其他通用GSRS的問題，比如IID中列出的輔料的首選術(shù)語。這些詢問被分配給衛(wèi)生信息學(xué)辦公室的GSRS工作人員。

       C.受控通信

       受控信件應(yīng)通過電子郵件發(fā)送至GenericDrugs@FDA.HHS.GOV至仿制藥辦公室（OGD）。準(zhǔn)備ANDAS的申請人可按照《行業(yè)指南-仿制藥開發(fā)受控通信指南》的建議，將與藥物開發(fā)有關(guān)的特定申請問題(包括輔料等級的可接受性問題)作為受控通信提交給FDA。受控通信將按照當(dāng)前GDUFA時間表進行處理。如果受控信函的回復(fù)與原始ANDA相關(guān)，申請人應(yīng)在ANDA提交中包含一份回復(fù)副本。

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       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。