上月底，業(yè)界早已廣泛流傳的恒瑞PD-1"卡瑞利珠單抗"拿到藥品注冊批件的消息終于塵埃落定，從開始進行審批到5月29日獲得批件，歷時24天。
卡瑞利珠單抗（研發(fā)代號SHR-1210，商品名：艾立妥）此次獲批用于復發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤（R/R-cHL）的三線治療，這也是繼信達生物的達伯舒（信迪利單抗，于2018年12月27日獲得國家藥監(jiān)局批準上市，用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤）后，第二個獲批該適應癥的國產(chǎn)PD-1單抗藥物，同時也是中國市場第5個獲批上市的PD-1單抗藥物。至此，在復發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤治療領(lǐng)域又多了一項新選擇。
我們先來了解下什么是復發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤。
霍奇金淋巴瘤（HL）是一類起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，好發(fā)于兒童和青年，其發(fā)病率占所有淋巴瘤的15%~25%，通常預后較好。80%以上的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）經(jīng)一線治療可痊愈，即使對于復發(fā)/難治經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL），仍有約50%的患者可通過大劑量化療聯(lián)合自體造血干細胞移植（ASCT）獲得治愈。
然而，對于ASCT后復發(fā)或不適合自體及異基因造血干細胞移植的R/R cHL 患者,由于治療選擇有限,難以達到完全緩解和長期生存。而cHL細胞具有9p24.1細胞遺傳學異常，這使得PD-1配體PD-L1和PD-L2過表達，這就為PD-1/PD-L1抑制劑治療提供了理論基礎。
卡瑞利珠單抗是人源化抗PD-1 IgG4單克隆抗體，與人PD-1具有較高親和力，其已經(jīng)在臨床前研究中顯示了較好的抗腫瘤療效。
在去年召開的21屆CSCO（中國臨床腫瘤學會）年會上，恒瑞醫(yī)藥曾公布了一組卡瑞利珠單抗治療復發(fā)難治的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤療效的臨床數(shù)據(jù)。
研究共納入75例18歲以上的R/R cHL患者，所有患者均為自體造血干細胞移植后或≥2線全身化療、不適合進行造血干細胞移植的復發(fā)或難治療性cHL患者，給予卡瑞利珠單抗200mg/次q2w，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的**。
截止到2018年3月18日（末例受試者入組后6個月），結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗治療復發(fā)/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）中展現(xiàn)出積極的有效性和安全性：其中客觀緩解率（ORR）達到84.8%，完全緩解率（CR）達到30.3%，研究期間可觀察到患者靶病灶腫瘤負荷明顯減少。
在安全性方面，卡瑞利珠單抗單藥治療R/R cHL患者安全性良好，不良反應可耐受，除反應性皮膚毛細血管增生癥外，其他常見的不良事件與同類產(chǎn)品相當。而反應性皮膚毛細血管增生癥癥狀均較輕，并且在大約半年后會自動消退。
我們再看看其他PD-1單抗在R/R cHL中的療效。
納武利尤單抗
納武利尤單抗是一種人源抗PD-1單克隆抗體，是第一個被FDA批準用于治療R/R cHL的免疫檢查點抑制劑，其有效性首先在I期臨床試驗CheckMate 039中得到證實, 在23 例R/R cHL患者中,78%的患者為抗體偶聯(lián)藥物BV(Brentuximab vedotin)治療失敗,78%的患者在ASCT后進展, 應用納武利尤單抗單藥治療總有效率為87%,完全緩解率為17%,6個月無進展生存(PFS)率為86%。
多中心II期臨床試驗CheckMate 205進一步驗證了上述結(jié)果,B組中80例ASCT復發(fā)后BV治療失敗的R/R cHL 患者接受納武利尤單抗單藥治療,ORR為66.3%,CR率為9%,中位起效時間為2.1個月,中位有效時間為7.8個月;截至用藥1年時,中位PFS時間為10個月。基于上述兩項研究結(jié)果,納武利尤單抗于2016年5月被FDA批準上市,適用于ASCT后復發(fā)或BV治療失敗的R/R cHL患者。
帕博利珠單抗
作為另一種人源抗PD-1單克隆抗體, 對 R/R cHL的療效與納武利尤單抗相似, 是繼納武利尤單抗之后第二個被FDA批準用于治療R/R cHL的免疫 檢查點抑制劑。KEYNOTE-087研究共納入210例ASCT后復發(fā)和(或) BV治療失敗的cHL患者，接受帕博利珠單抗 單藥治療,ORR為69%,CR率為22.4%,9個月PFS率為 63.4%,OS率為97.5%。
替雷利珠單抗
替雷利珠單抗的NDA是基于臨床和非臨床數(shù)據(jù)，包括治療中國R/R cHL患者的關(guān)鍵性2期臨床研究的結(jié)果。該2期研究中共有70例患者入組，結(jié)果表明，截至數(shù)據(jù)截點，隨訪時間至少24周，中位隨訪時間為7.85個月的條件下，總緩解率為85.7%，包括61.4%的完全緩解率。不良事件的發(fā)生頻率和嚴重程度與之前報道的替雷利珠單抗1期臨床安全性和耐受性數(shù)據(jù)總體一致。
信迪利單抗
ORIENT-1是一項在中國進行的多中心，單臂，II期臨床研究。入組患者為經(jīng)≥2療程全身治療（包括自體造血干細胞移植[HSCT]）失敗的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者。每3周給予信迪利單抗200mg 靜脈注射，直至患者出現(xiàn)疾病進展、死亡、不可接受的**反應或退出研究。
96例入組患者接受了治療。數(shù)據(jù)統(tǒng)計截至2018年10月16日，中位隨訪14個月，72.9%的患者持續(xù)接受治療。治療周期的中位數(shù)為20（范圍：1-26）。根據(jù)IRRC的評估，總緩解率為85.4%。29.2%的患者獲得完全緩解。82名完全或部分緩解的患者中有59名獲得持續(xù)緩解。中位緩解持續(xù)時間（DoR）和無進展生存期（PFS）未達到。
從目前的數(shù)據(jù)來看，卡瑞利珠單抗在復發(fā)/難治霍奇金淋巴瘤領(lǐng)域，充滿了治療潛力；與同類藥物相比，卡瑞利珠單抗也毫不遜色。目前卡瑞利珠單抗在晚期肝細胞癌的臨床研究中也取得了豐碩的成果。我們非常期待，卡瑞利珠單抗以后為腫瘤患者帶來更好的生存獲益和臨床意義。
參考來源：
1. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma[J]. N Engl J Med, 2015, 372(4):311-319.
2. Ansell S, Armand P, Timmerman JM, et al. Nivolumab in patients (pts) with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (R/R cHL): clinical outcomes from extended follow- up of a phase 1 study (CA209-039).
3. Younes A, Santoro A, Shipp M, et al. Nivolumab for classical Hodgkin's lymphoma after failure of both autologous stem- cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, singlearm phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(9):1283-1294.
4. Yuankai Shi, Hang Su, Yongping Song, et al. Safety and activity of sintilimab in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (ORIENT-1): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematology. Jan 2019.
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