隨著腫瘤免疫時(shí)代的到來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研發(fā)和審批的進(jìn)步，確保了免疫治療已經(jīng)成為腫瘤治療的新的有效方法之一。臨床研究顯示，單獨(dú)使用PD-1抑制劑，只有20%-40%的病人會(huì)對(duì)免疫治療產(chǎn)生反應(yīng)，醫(yī)生很難知道免疫療法是否對(duì)某個(gè)病人有效，如何篩選出這部分有應(yīng)答的患者則是臨床所面臨及需要解決的問(wèn)題。
目前，影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效生物標(biāo)志物包括：PD-L1，MSI，dMMR，TMB，Neoantigen，HLA等。近期在即將召開(kāi)的ASCO會(huì)議內(nèi)容摘要中，一項(xiàng)研究顯示，具有DDR基因（DNA損傷修復(fù)基因）變異的晚期非小細(xì)胞肺癌患者具有更好的免疫療效（摘要號(hào)9077）。
什么是DDR基因？
我們知道DNA是生物遺傳信息的主要載體，其穩(wěn)定性對(duì)于維持生物的機(jī)體健康具有至關(guān)重要的意義。在細(xì)胞的生命過(guò)程中，許多內(nèi)源性因素如堿基的氧化、脫氨和外源性因素如紫外線、電離輻射、致癌化合物等都會(huì)導(dǎo)致DNA損傷。這時(shí)候機(jī)體就會(huì)啟動(dòng)DNA損傷修復(fù)機(jī)制，根據(jù)修復(fù)的途徑，可將DNA損傷修復(fù)劃分為DNA雙鏈損傷修復(fù)、堿基切除修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)、錯(cuò)配修復(fù)等途徑，DDR在DNA損傷修復(fù)機(jī)制中就起到很重要的作用。
在這項(xiàng)研究中，DDR陽(yáng)性病例被定義為具有致病性DDR改變的病例。DDR陰性病例定義為DDR野生型或非致病性DDR改變。
研究共招募468例接受免疫治療的NGS患者中，有242例(51.7%)的患者DDR發(fā)生改變。其中74例(整個(gè)隊(duì)列中15.8%)被定義為DDR+，致病性改變的基因有:ATM(41.9%)、MLH1/MSH2/MSH6(18.9%)、BRCA1/2(16.2%)、CHEK1/2(9.4%)、FANC基因(9.4%)、BAP1(5.4%)、RAD基因(5.4%)、ERCC4/6(4.0%)、POLE(2.7%)、ATR(2.7%)。DDR+組和DDR-組在年齡、工作狀態(tài)、性別、組織學(xué)、致瘤因子突變、吸煙情況、ICI線、基線腦轉(zhuǎn)移等方面保持平衡。DDR+組的TMB中位值明顯高于DDR-組(12.1 vs 9.8突變/MG, P = 0.007)。各組間PD-L1中位腫瘤比例評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(30% vs 25%， P = 0.33)。
免疫治療療效方面，DDR+組(N = 394)相比DDR-組有明顯高于客觀緩解率(31.1%比19.1%,P = 0.03)、更長(zhǎng)的平均無(wú)進(jìn)展生存(4.3 vs 2.6個(gè)月, P = 0.02)和總生存期(16.3 vs 9.8個(gè)月, P = 0.009)。
據(jù)此得出結(jié)論：致病性DDR改變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌(NSCLC)中高頻發(fā)生，與PD-1抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者較高的TMB和更好的臨床結(jié)局相關(guān)。
不僅如此，DDR基因突變還與突變負(fù)荷增加、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞增加、鉑類(lèi)化療療效提高和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者臨床轉(zhuǎn)歸改善相關(guān)。在J ClinOncol上發(fā)表的一項(xiàng)研究證明了此結(jié)論。這項(xiàng)研究共納入60例參與PD-1/PD-L1抗體治療的前瞻性臨床試驗(yàn)的尿路上皮癌患者。
結(jié)果顯示，28例(47%)患者中共發(fā)現(xiàn)77種DDR基因突變，15例(25%)患者中發(fā)現(xiàn)27種已知或可能有害的DDR突變。任何DDR突變與較高的緩解率相關(guān)(67.9% vs. 18.8%，P<0.001)。有害DDR突變患者比非有害DDR改變和DDR基因野生型患者有更高的緩解率(80% vs. 54% vs. 19%，P<0.001)。多變量分析顯示，DDR突變狀態(tài)和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。DDR突變與更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期相關(guān)，有害DDR突變患者、DDR突變意義未知患者、DDR野生型患者中位PFS分別為未達(dá)到、15.7個(gè)月和2.9個(gè)月，中位OS分別為未達(dá)到、23.0個(gè)月和9.3個(gè)月。
本研究中DDR突變和有害突變發(fā)生率分別為46.7%和25%，有害DDR突變與免疫治療療效相關(guān)性更密切。
近幾年，免疫治療模式實(shí)現(xiàn)了巨大突破，從單藥二線治療，到單藥一線治療，再到多藥聯(lián)合一線治療等，越來(lái)越多的藥物不斷開(kāi)發(fā)與應(yīng)用，使腫瘤患者面臨更多的選擇。與此同時(shí)，也為我們帶來(lái)許多新的挑戰(zhàn)，其中，免疫治療療效如何預(yù)測(cè)等引起人們的思考。綜上研究，表明DDR基因突變與免疫治療療效密切相關(guān)，可作為有效的預(yù)測(cè)因子。
參考來(lái)源：
1. http://abstracts.asco.org/239/IndexView_239.html
2. J ClinOncol. 2018年2月28日在線版doi: 10.1200/JCO.2017.75.7740
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