2018年，全球糖尿病用藥市場的規(guī)模約為450億美元，同比增速僅為1.5%。在整體增速疲軟的大背景下，GLP-1受體激動劑的全球市場快速擴(kuò)容，年均復(fù)合增長率達(dá)到了35.7%，成為整個糖尿病用藥市場的增長引擎。這類藥物擁有降糖效果強(qiáng)、低血糖風(fēng)險低、減肥效果及心血管受益等多重臨床優(yōu)勢，是潛力的降糖藥物。
相比之下，目前我國國內(nèi)公立醫(yī)院的主流用藥仍然為價格相對低廉的胰島素和口服降糖藥，兩者合計占比超過98%。隨著國產(chǎn)產(chǎn)品的不斷上市及醫(yī)保對這類產(chǎn)品的買單，GLP-1受體激動劑產(chǎn)品在國內(nèi)的放量增長是值得期待的。
5 月初，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)顯示，由豪森藥業(yè)自主研發(fā)的國產(chǎn)1類創(chuàng)新藥聚乙二醇洛塞那肽注射液通過優(yōu)先審評審批程序批準(zhǔn)上市。作為首個獲批上市的國產(chǎn)長效GLP-1制劑，洛塞那肽的上市為國內(nèi)的糖尿病患者提供了兼具長效降糖效果與性價比的新選擇。
除了豪森洛塞那肽之外，國內(nèi)已獲批上市的GLP-1 受體激動劑還有兩款長效產(chǎn)品艾塞那肽微球、度拉糖肽及4款短效產(chǎn)品艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽、利司那肽。
GLP-1受體激動劑全球市場銷售格局
2005年，全球首個GLP-1受體激動劑阿斯利康的艾塞那肽獲批上市。截至目前，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了7款GLP-1受體激動劑產(chǎn)品，包括了3款短效劑型（艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽）及4款長效劑型（艾塞那肽微球、阿必魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽）。
2018年，全球GLP-1受體激動劑及復(fù)方制劑的市場規(guī)模約為88.27億美元，同比增長25.7%。2018年全球市場的銷售數(shù)據(jù)顯示，短效產(chǎn)品（包括復(fù)方制劑）市場占比為50.83%，長效產(chǎn)品占比49.17%，二者勢均力敵，各自占據(jù)了GLP-1產(chǎn)品市場的半壁江山。
不過，這種格局注定要發(fā)生變化，來得可能比預(yù)想的還要快。
首先，單品的銷售數(shù)據(jù)顯示，諾和諾德短效產(chǎn)品利拉魯肽以40.27億美元的成績拿下年度銷售冠軍；不過，以34.02億美元銷售額拿下亞軍的禮來長效產(chǎn)品度拉糖肽來勢兇猛，同比大幅增長58%，成為GLP-1長效產(chǎn)品市場的主要驅(qū)動力，增長速度完全碾壓利拉魯肽，后者的增長率僅為5%。
其次，2017年底獲批上市的長效產(chǎn)品索馬魯肽較度拉糖肽表現(xiàn)出了更佳的降糖減重效果，是目前全球的GLP-1受體激動劑，初生牛犢，同樣出自諾和諾德公司，接棒利拉魯肽，未來增長潛力超過禮來度拉糖肽。
另外，值得一提的是，除了注射劑型，諾和諾德正在開發(fā)一天服用一次的索馬魯肽口服劑型，已經(jīng)于今年3月向FDA提交了上市申請。相對于已上市的眾多GLP-1注射劑產(chǎn)品而言，口服索馬魯肽將憑借更優(yōu)的患者依從性體驗與療效優(yōu)勢顛覆目前GLP-1受體激動劑的市場格局。
尺有所短 寸有所長
回顧2005年以來GLP-1受體激動劑的開發(fā)歷程，需要頻繁注射給藥的短效產(chǎn)品，其患者依從性體驗差的天然缺陷驅(qū)動著產(chǎn)品向長效的方向發(fā)展。然而，尺有所短，寸有所長，短效產(chǎn)品也有著自身的臨床優(yōu)勢。
概括而言，短效產(chǎn)品對胃排空的作用更強(qiáng)，能夠顯著促進(jìn)患者餐后胰島素的分泌，從而能夠較好的控制餐后血糖，不良反應(yīng)緩解緩慢; 長效產(chǎn)品在體內(nèi)半衰期長、血藥濃度穩(wěn)定，能夠顯著促進(jìn)患者空腹胰島素的分泌，對于空腹血糖的控制更加具備優(yōu)勢，不良反應(yīng)緩解較快。
長效知多少
作為首款國產(chǎn)長效產(chǎn)品，豪森藥業(yè)洛塞那肽主肽鏈由39個氨基酸組成，結(jié)構(gòu)與艾塞那肽相似，主肽鏈以賴氨酸為接頭，在半胱氨酸位點(diǎn)經(jīng)兩分支型的活化聚乙二醇修飾得到。與艾塞那肽相比，聚乙二醇洛塞那肽能進(jìn)一步抵抗DPP-4等酶的快速降解，藥物**及免疫原性更低，半衰期更長。
聚乙二醇洛塞那肽結(jié)構(gòu)
除了聚乙二醇修飾之外，已上市的長效產(chǎn)品通過不同的方式實現(xiàn)長效作用。
長效艾塞那肽采取的方式是通過制備高分子材料的緩釋微球，將艾塞那肽包封其中，藥物在人體內(nèi)緩慢釋放，以達(dá)到一周注射一次的效果，從而增強(qiáng)患者的依從性。
阿必魯肽由兩個具有DPP-4抵抗作用的GLP-1類似物串聯(lián)拼接后，與重組人血清白蛋白綴和，降低腎 臟過濾效果實現(xiàn)長效。
度拉糖肽屬于融合蛋白，肽鏈C端與人體抗重鏈段IgG4-Fc可結(jié)晶蛋白片段N端通過小肽分子鏈連接而來，并進(jìn)行特定的氨基酸位點(diǎn)修飾實現(xiàn)長效。
索馬魯肽與天然GLP-1有94%的同源性，在內(nèi)源性GLP-1的基礎(chǔ)上，34位Lys替換為Arg，并在26位Lys綴合18碳脂肪酸鏈，同時將8位Ala替換為氨基異丁酸后獲得。脂肪酸側(cè)鏈會與血清白蛋白發(fā)生更強(qiáng)的非共價鍵作用，減少了腎 臟對藥物的清除作用。另外，8位Ala可以抵抗DPP-4對索馬魯肽分子的降解。
趨勢
根據(jù)EvaluatePharma作出的預(yù)測，在長效產(chǎn)品度拉糖肽以及索馬魯肽的驅(qū)動下，2022年全球GLP-1受體激動劑的市場規(guī)模將超過120億美元。這種增長趨勢也將延伸至國內(nèi)，隨著國內(nèi)外產(chǎn)品的不斷上市以及醫(yī)保對更多新產(chǎn)品的接納，我國的糖尿病用藥市場格局將重構(gòu)，GLP-1受體激動劑產(chǎn)品擴(kuò)容，成為重要的增長引擎。
作者簡介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時代的文字搬運(yùn)工，專注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。
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