2019年5月8日是第7個(gè)"世界卵巢癌日" (WOCD)，根據(jù)世界卵巢癌聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，卵巢癌是全球第七大最常見的癌癥，是女性第八大最常見的死因，而且往往會(huì)影響45歲及以上的女性。據(jù)悉，全球每年有超過23萬卵巢癌新發(fā)病例，死亡人數(shù)達(dá)15萬。
卵巢癌發(fā)生在異常細(xì)胞開始增殖并最終形成癌變腫瘤的時(shí)候。這個(gè)術(shù)語可以涵蓋影響卵巢、輸卵管和原發(fā)性腹膜腔的多種不同癌癥。卵巢癌可以影響任何女性，但研究表明，BRCA1和BRCA2基因的突變與癌癥的發(fā)生有關(guān)。近十年來，卵巢癌的篩查有所增加，但是目前卵巢癌并沒有很好的早篩方法，難以早期發(fā)現(xiàn)，約70%以上的患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)為晚期卵巢癌，因此卵巢癌的特點(diǎn)為發(fā)現(xiàn)晚、復(fù)發(fā)率高、鉑耐藥后無有效治療手段等。
從組織學(xué)分型來講，卵巢癌可以分為以下幾種：
GlobalData對(duì)2009年1月1日至2019年1月21日之間的卵巢癌臨床試驗(yàn)作了匯總分析，卵巢癌臨床試驗(yàn)中生物標(biāo)志物發(fā)揮著非常重要的作用。卵巢癌臨床研究中生物標(biāo)志物的四個(gè)主要作用分析如下(圖1)：
卵巢癌試驗(yàn)中生物標(biāo)志物的主要目的是監(jiān)測治療反應(yīng)(78.9%)。其次為入選標(biāo)準(zhǔn)中包含生物標(biāo)志物(18%)、預(yù)測治療反應(yīng)(4.6%)和監(jiān)測治療安全性(4.1%)。另外，十年間卵巢癌臨床試驗(yàn)以II期為主(53%)，其次為III期(40.6%)、I期(32.8%)和IV期(4.6%)(圖2)。
圖1 卵巢癌臨床試驗(yàn)中生物標(biāo)志物作用TOP4 來源: GlobalData
圖2 十年間卵巢癌的臨床試驗(yàn)（按臨床試驗(yàn)的階段） 來源: GlobalData
根據(jù)癌癥的不同階段，卵巢癌最常見的治療方法是在化療的同時(shí)進(jìn)行根治性子宮切除術(shù)(切除子宮、輸卵管和子宮頸)。另一方面，隨著卵巢癌發(fā)病機(jī)制研究的逐步深入，分子靶向治療也不斷取得新的進(jìn)展。
卵巢癌主要靶向治療藥物匯總
貝伐單抗（Avastin®）
重組的人源化單克隆抗體。2004年2月26日獲得FDA的批準(zhǔn)，是美國第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥。貝伐單抗通過抑制人血管內(nèi)皮生長因子的活性，進(jìn)而抑制腫瘤的增生。因此貝伐單抗一般對(duì)攜帶高表達(dá)EGFR腫瘤的患者更有效。
2014年，貝伐珠單抗獲美國FDA批準(zhǔn)聯(lián)合紫杉醇、聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星或拓?fù)涮婵?，用于治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌。
2016年底，美國FDA基于GOG-0213研究結(jié)果批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療用于既往對(duì)鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌。
2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)貝伐珠單抗與化療（卡鉑+紫杉醇）聯(lián)合治療后繼續(xù)采用貝伐珠單抗單藥治療這一模式，用于晚期（III期或IV期）卵巢癌女性患者初次手術(shù)切除后的治療。
奧拉帕利（olaparib）
第一種進(jìn)入卵巢癌治療藥物市場的PARP抑制劑類藥物，由阿斯利康原研，該藥物是一種新型口服多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑，可通過腫瘤DNA修復(fù)途徑缺陷優(yōu)先殺死腫瘤細(xì)胞，為抑制腫瘤的口服一線用藥。2014年12月16日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)，2014年12月19日獲得美國FDA的加速批準(zhǔn)上市，商品名為Lynparza，用于攜帶BRCA突變的既往至少三線化療失敗的晚期卵巢癌患者。2017年8月，F(xiàn)DA擴(kuò)大批準(zhǔn)奧拉帕利用于對(duì)鉑類藥物化療有應(yīng)答的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者的二線維持治療，且不考慮BRCA突變狀態(tài)。2018年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奧拉帕利用于治療攜帶BRCA突變、且HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。該藥已于2018年8月22日在國內(nèi)獲批上市。
魯卡帕利（Rucaparib）
第二種進(jìn)入卵巢癌治療藥物市場的PARP抑制劑類藥物，輝瑞原研，后轉(zhuǎn)讓給Clovis Oncology。這種PARP抑制劑類藥物，通過作用于PARP1-3修復(fù)DNA起作用。該藥物于2015年被美國FDA授予治療卵巢癌突破性療法資格，2016年12月19日獲得美國FDA加速批準(zhǔn)上市，商品名為Rubraca，用于治療攜帶BRCA突變的既往至少二線化療失敗的晚期卵巢癌患者。2018年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)魯卡帕利用于對(duì)鉑類藥物化療有應(yīng)答的復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的二線維持治療，且不考慮BRCA突變狀態(tài)。
尼拉帕利（Niraparib）
FDA批準(zhǔn)的第一款用于復(fù)發(fā)性鉑類藥物敏感型卵巢癌的維持性治療的PARP抑制劑類藥物，商品名為Zejula。Niraparib是一種PARP-1/2抑制劑，IC50分別為3.8nM和2.1nM，可抑制DNA的修復(fù)，其獲批適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌及對(duì)鉑化療完全或部分響應(yīng)的成人患者的維持治療。與Olaparib及Rucaparib不同，Niraparib獲批適應(yīng)癥不需要考慮患者的BRCA突變及HRD狀態(tài)。該藥已于2018年10月在中國香港獲批上市。
作者簡介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。
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