域外傳珍 | FDA生物類似藥開發(fā)及生物制品價(jià)格競爭與創(chuàng)新法案（BPCI）問答之一

       與歐盟相比，美國生物類似藥的發(fā)展起步較晚，但2018年絕對(duì)是美國生物類似藥的豐收年，從2015年3月諾華山德士獲批的第一個(gè)生物類似藥Zarxio(filgrastim -sndz)至今，目前FDA共計(jì)批準(zhǔn)了15種生物類似藥，其中，在2018年獲批的就達(dá)7種，創(chuàng)造了歷史新紀(jì)錄。此外，目前還有60多個(gè)生物類似項(xiàng)目正在進(jìn)行中。

       2018年7月18日FDA發(fā)布《生物類似藥行動(dòng)計(jì)劃》（Biosimilars Action Plan），提出為鼓勵(lì)生物制品創(chuàng)新和競爭以及生物類似藥研發(fā)的系列舉措；2018年12月11日，F(xiàn)DA局長Scott Gottlieb博士在一項(xiàng)聲明也明確表示"美國目前正處于生物制品競爭市場(chǎng)發(fā)展的關(guān)鍵階段，F(xiàn)DA將致力于推動(dòng)科學(xué)和政策發(fā)展，以提高生物類似藥開發(fā)效率"。

       美國生物類似藥法規(guī)是以2009年的《生物制品價(jià)格競爭和創(chuàng)新法》（BPCI）為基礎(chǔ)，目前FDA關(guān)于生物類似藥的法規(guī)指南主要包括：

       2018年12月，F(xiàn)DA發(fā)布了最新的生物類似藥開發(fā)及生物制品價(jià)格競爭與創(chuàng)新法案（BPCI）問答，該問答指南修訂了2015年4月頒布的《生物類似藥：關(guān)于2009年版〈生物制品價(jià)格競爭與創(chuàng)新法案〉實(shí)施辦法的問答》以及之后的其它問答，筆者對(duì)其中的內(nèi)容作了翻譯和整理：

       ★問題：I.1。主辦方應(yīng)該與誰聯(lián)系，詢問關(guān)于其生物類似藥或可互換產(chǎn)品的開發(fā)方案的問題？

       答：I.1。FDA在其網(wǎng)站上提供了當(dāng)前的聯(lián)系信息，參見FDA網(wǎng)站"Biosimilars," 從以下網(wǎng)站可獲得https：//www.fda.gov/biosimilars，并單擊左欄中列出的鏈接"行業(yè)信息和指南"。

       ★問題：I.2。主辦方應(yīng)于何時(shí)要求與FDA召開會(huì)議，討論其擬申報(bào)生物類似藥或可互換產(chǎn)品的開發(fā)計(jì)劃，以及主辦方應(yīng)向FDA提供哪些數(shù)據(jù)和信息作為本次會(huì)議的背景信息？

       答：I.2。參見FDA指南草案：FDA與生物類似用戶收費(fèi)法案（BsUFA）產(chǎn)品主辦方或申請(qǐng)者之間的正式會(huì)議，該指南草案描述了旨在促進(jìn)生物類似開發(fā)項(xiàng)目的不同會(huì)議類型，以符合根據(jù)2017年生物相似用戶費(fèi)用修正案(BsUFA II)重新授權(quán)的2012年生物類似用戶收費(fèi)法案(BsUFA)，以及支持該請(qǐng)求所需的標(biāo)準(zhǔn)/數(shù)據(jù)。要求的會(huì)議類型取決于產(chǎn)品開發(fā)階段，以及在會(huì)議包中提交的信息是否符合會(huì)議類型的標(biāo)準(zhǔn)。

       ★問題：I.3。擬申報(bào)生物類似藥可以與參照藥的配方有差異嗎？

       答：I.3。擬申報(bào)產(chǎn)品與參照藥之間配方的差異是可以接受的。一份351(k)申請(qǐng)必須包含證明生物產(chǎn)品與參照藥高度相似的信息，盡管臨床非活性成分有細(xì)微差異。此外，申請(qǐng)人需要證明生物產(chǎn)品和參照藥在安全性、純度和效力方面沒有臨床意義上的差異。例如，對(duì)于配方不含人血清白蛋白的擬申報(bào)產(chǎn)品，可以證實(shí)其與含人血清白蛋白的參照藥生物相似。關(guān)于FDA對(duì)生物相似法定標(biāo)準(zhǔn)解釋當(dāng)前想法的更多信息，請(qǐng)參閱FDA的行業(yè)指南草案：證實(shí)治療性蛋白產(chǎn)品與參照藥生物相似的質(zhì)量考慮要點(diǎn)以及證實(shí)與參照藥生物類似的科學(xué)考慮要點(diǎn)。

       ★問題：I.4。擬申報(bào)生物類似藥是否可以與參照藥的給藥裝置或容器密封系統(tǒng)不同？

       答：I.4。擬申報(bào)產(chǎn)品在給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)設(shè)計(jì)上的一些差異可能是可以接受的。以下情況是可能的,例如,申請(qǐng)人擬申報(bào)生物類似藥獲批的是預(yù)灌封式或自動(dòng)注射裝置(這被認(rèn)為是相同的劑型),即使參照藥批準(zhǔn)的是西林瓶包裝，只要該產(chǎn)品符合生物類似性的法定標(biāo)準(zhǔn)并可提供給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)足夠的性能數(shù)據(jù)即可。擬申報(bào)產(chǎn)品在不同的給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)，必須通過適當(dāng)?shù)难芯?，包括可提?可浸出的研究和穩(wěn)定性研究，證明其與最終的生物產(chǎn)品配方兼容。此外，對(duì)于給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)的設(shè)計(jì)差異，可能需要性能測(cè)試和人為因素研究。

       然而，給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)的設(shè)計(jì)差異導(dǎo)致下列任何一種情況時(shí)，預(yù)期的生物類似藥申請(qǐng)者將無法根據(jù)第351(k)條獲得其產(chǎn)品的許可：

       o 擬申報(bào)產(chǎn)品和參照藥在安全性、純度和效力方面有臨床意義的差異;

       o 不同的給藥方式或劑型;或

       o 使用參照藥之前未獲批準(zhǔn)的條件(如適應(yīng)癥、給藥方案);或者不符合生物相似性標(biāo)準(zhǔn)。

       給藥裝置中的擬申報(bào)生物類似藥將被視為組合產(chǎn)品，在某些情況下，該裝置可能需要單獨(dú)的申請(qǐng)。

       擬申報(bào)可互換產(chǎn)品給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)的信息，參見FDA指南草案：證實(shí)與參照藥可互換性的考慮點(diǎn)。

       ★問題：I.5。申請(qǐng)人獲得擬申報(bào)生物類似藥批準(zhǔn)時(shí)可否比批準(zhǔn)的注射用參照藥的給藥途徑少？

       答：I.5。是的，申請(qǐng)人獲得擬申報(bào)生物類似藥批準(zhǔn)時(shí)可以比批準(zhǔn)的注射用參照藥的給藥途徑少。申請(qǐng)人必須證實(shí)擬申報(bào)生物類似藥與參照藥在安全性、純度和效力方面沒有任何臨床意義上的差異。在有限的情況下,可能需要提供采用未申請(qǐng)批準(zhǔn)的給藥途徑的一項(xiàng)或多項(xiàng)研究的信息 (例如,采用皮下注射給藥的一項(xiàng)研究可能會(huì)提供參照藥和擬申報(bào)生物類似藥更靈敏的免疫原性的比較評(píng)估,,即使擬申報(bào)生物類似藥許可只申請(qǐng)了靜脈注射給藥途徑)。

       ★問題：I.6。申請(qǐng)人獲得擬申報(bào)生物類似藥批準(zhǔn)時(shí)可否比批準(zhǔn)的參照藥的所有表征要少(例如，規(guī)格、給藥裝置或容器密閉系統(tǒng))？

       答：I.6。申請(qǐng)人不需要獲得批準(zhǔn)的參照藥所有表征的批準(zhǔn)。然而,如果申請(qǐng)人想申請(qǐng)參照藥特定適應(yīng)癥或與參照藥對(duì)應(yīng)的某一特定表征的適應(yīng)癥或使用條件的其它使用條件的批準(zhǔn)，申請(qǐng)人可能需要該特定表征的批準(zhǔn)(見問答I.4和I.5)。

       ★問題：I.7。申請(qǐng)人獲得擬申報(bào)生物類似藥批準(zhǔn)時(shí)可否比批準(zhǔn)的參照藥的所有使用條件要少？

       答：I.7。擬申報(bào)生物類似藥申請(qǐng)人通?？梢垣@得比參照藥批準(zhǔn)的所有使用條件更少的許可。351(k)申請(qǐng)必須包括以下證明信息：擬申報(bào)生物類似藥提交的標(biāo)簽中規(guī)定、推薦或建議的使用條件或條件是參照藥以前已被批準(zhǔn)的(見PHS法案第351(k)(2)(A)(III)條)。

       ★問題：I.8。主辦方是否可以使用非美國批準(zhǔn)的產(chǎn)品所作的比較動(dòng)物或臨床數(shù)據(jù)，用于支持?jǐn)M申報(bào)產(chǎn)品與參照藥生物相似的論證？

       答：I.8。主辦方可以在某些研究中使用非美國批準(zhǔn)的產(chǎn)品，以支持?jǐn)M申報(bào)產(chǎn)品與美國批準(zhǔn)的參照藥生物相似的論證。然而，作為一項(xiàng)科學(xué)研究，用于支持生物相似性論證的分析研究和至少一項(xiàng)臨床藥動(dòng)學(xué)(PK)研究，如果適當(dāng)?shù)脑挘辽僖豁?xiàng)藥效學(xué)(PD)研究必須包括對(duì)擬申報(bào)生物類似藥與美國批準(zhǔn)的參照藥直接進(jìn)行充分的比較，除非有科學(xué)依據(jù)證明不需要這樣的研究。

       如果主辦方按照PHS法案351(k)(2)(A)的規(guī)定想使用來自動(dòng)物研究或比較擬申報(bào)產(chǎn)品與非美國批準(zhǔn)的產(chǎn)品的臨床研究的數(shù)據(jù)，主辦方應(yīng)提供足夠的數(shù)據(jù)或信息，以科學(xué)地證明這些比較數(shù)據(jù)與生物相似性評(píng)估的相關(guān)性，并建立與美國批準(zhǔn)的參照藥之間可接受的橋梁。作為一種科學(xué)問題，所需的橋接數(shù)據(jù)類型將始終包括來自分析研究的數(shù)據(jù)(例如，結(jié)構(gòu)和功能數(shù)據(jù))，這些數(shù)據(jù)直接比較所有三種產(chǎn)品(即擬申報(bào)產(chǎn)品，美國批準(zhǔn)的參照藥以及非美國批準(zhǔn)的對(duì)照產(chǎn)品)，可能還包括連接所有三種產(chǎn)品的臨床PK和/或PD研究數(shù)據(jù)。這三種兩兩比較都應(yīng)該滿足分析和PK和/或PD相似度的預(yù)先指定的接受標(biāo)準(zhǔn)。這種辦法的可接受性將根據(jù)具體情況加以評(píng)估，并應(yīng)事先與FDA討論。對(duì)于某些復(fù)雜的生物制品，可能需要改進(jìn)方法。在審查申請(qǐng)的過程中，將對(duì)科學(xué)論證的充分性和橋接性作最后的確定。

       在生物類似開發(fā)方案中，主辦方在使用非美國批準(zhǔn)的對(duì)照產(chǎn)品時(shí)可能需要解決的問題包括但不限于：

       o 用于支持證實(shí)與美國批準(zhǔn)的參照藥使用條件和申請(qǐng)批準(zhǔn)的患者人群相似性的臨床項(xiàng)目設(shè)計(jì)的相關(guān)性;

       o 非美國批準(zhǔn)的對(duì)照產(chǎn)品許可持有人與美國批準(zhǔn)的參照產(chǎn)品BLA持有人之間的關(guān)系;

       o 非美國批準(zhǔn)的對(duì)照產(chǎn)品是否在獲得批準(zhǔn)的設(shè)施中生產(chǎn)，并由具有類似FDA(例如，ICH國家)的科學(xué)和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查;

       o 非美國批準(zhǔn)的對(duì)照產(chǎn)品是否由具有與FDA(例如，ICH國家)類似的科學(xué)和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，并且產(chǎn)品期限和范圍是否已上市;和

       o 非美國批準(zhǔn)的對(duì)照產(chǎn)品與美國批準(zhǔn)的參照藥之間的科學(xué)橋梁包括理化特性、生物分析/功能分析、壓力條件下的降解情況比較以及臨床PK比較，并在適當(dāng)情況下提供PD數(shù)據(jù)，以解決配方或初級(jí)包裝的任何差異對(duì)產(chǎn)品性能的影響。

       主辦方還應(yīng)考慮可能影響非美國批準(zhǔn)的對(duì)照品與美國批準(zhǔn)的參照藥相似性評(píng)估比較數(shù)據(jù)的相關(guān)性的相它因素。

       主辦方可以提交有關(guān)非美國批準(zhǔn)的對(duì)照產(chǎn)品的公開信息，以證明建立與美國批準(zhǔn)的參照藥之間橋梁所需要的比較數(shù)據(jù)的范圍。產(chǎn)品的復(fù)雜性，特別是在高階結(jié)構(gòu)方面，翻譯后修飾(如糖基化)以及與產(chǎn)品相關(guān)的異質(zhì)性程度，可能會(huì)影響對(duì)橋接數(shù)據(jù)范圍的科學(xué)論證的考慮。FDA可能考慮的關(guān)于橋接數(shù)據(jù)范圍的其他因素包括，但不限于：

       o 美國批準(zhǔn)的參照藥和非美國批準(zhǔn)的對(duì)照產(chǎn)品的的配方、劑型和規(guī)格是否相同;

       o 美國批準(zhǔn)的參照藥和非美國批準(zhǔn)的對(duì)照產(chǎn)品的給藥途徑;

       o 物理、化學(xué)和生物/功能評(píng)估的設(shè)計(jì)以及使用足夠靈敏的多重正交方法檢測(cè)產(chǎn)品之間的差異;

       o 選擇用于建立科學(xué)橋梁的非美國批準(zhǔn)的對(duì)照產(chǎn)品批次的科學(xué)依據(jù)，以及如何選擇非臨床和臨床研究中使用材料的批次。這座科學(xué)橋梁應(yīng)該包括足夠批次的非美國批準(zhǔn)的對(duì)照產(chǎn)品，以充分捕獲產(chǎn)品質(zhì)量屬性的可變性。如果可能的話，在非臨床或臨床研究中使用的非美國批準(zhǔn)的對(duì)照產(chǎn)品的批次應(yīng)包括在建立分析橋梁的評(píng)估中。

       鼓勵(lì)主辦方在開發(fā)項(xiàng)目期間與FDA討論科學(xué)論證的充分性以及與美國批準(zhǔn)的參照藥之間的聯(lián)系橋梁。FDA將在對(duì)351(k)申請(qǐng)進(jìn)行審查期間，對(duì)這一科學(xué)論證和橋梁的充分性做出最終決定。

       有關(guān)非美國批準(zhǔn)的對(duì)照品是否可用于旨在支持確定與參照藥可互換性所需的附加標(biāo)準(zhǔn)的研究中的更多信息，請(qǐng)參見FDA的工業(yè)指南草案"證實(shí)與參照藥可互換性的注意事項(xiàng)"。

       作者簡介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。