重磅！FDA一次性批準(zhǔn)兩款急性髓性白血病藥物

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2018-12-03

11月22日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)venetoclax（Venclexta），與去甲基化劑（阿扎胞苷或地西他濱），或低劑量阿糖胞苷（LD-AC）化療聯(lián)用，治療新確診75歲以上，或因?yàn)槁越】祮栴}和疾病無法使用高強(qiáng)度化療的急性髓細(xì)胞白血病患者。與此同時(shí)，另一款抗癌新藥glasdegib（Daurismo）也被FDA批準(zhǔn)用于治療同一患者群。

11月22日，FDA加速批準(zhǔn)venetoclax（Venclexta），與去甲基化劑（阿扎胞苷或地西他濱），或低劑量阿糖胞苷（LD-AC）化療聯(lián)用，治療新確診75歲以上，或因?yàn)槁越】祮栴}和疾病無法使用高強(qiáng)度化療的急性髓細(xì)胞白血病患者。與此同時(shí)，另一款抗癌新藥glasdegib（Daurismo）也被FDA批準(zhǔn)用于治療同一患者群。下面我們一起來了解下這兩種藥物。

venetoclax

Venetoclax

Venetoclax是第一款選擇性抑制BCL-2蛋白的藥物。選擇性作用于BCL-2，對BCL-2具有高親和力，對BCL-XL，MCL-1等(其他BCL-2 家族抗凋亡蛋白)的親和力較低。BCL-2過表達(dá)通過隔離促凋亡蛋白而使腫瘤細(xì)胞避免凋亡，而venetoclax選擇性與BCL-2結(jié)合，取代促凋亡蛋白，這些促凋亡蛋白觸發(fā)一系列事件導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

獲批依據(jù)

臨床試驗(yàn)研究顯示，venetoclax應(yīng)用于106名17p缺失的白血病患者總緩解率（ORR）為80.2%，7.5%的患者實(shí)現(xiàn)伴有或不伴有骨髓完全恢復(fù)的完全緩解（CR/CRi）。一年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為72%和86.7%，而且副作用比較輕。因此venetoclax獲得FDA批準(zhǔn)上市作為一種B細(xì)胞淋巴瘤-蛋白（Bcl-2）抑制劑，用于治療帶有17p基因缺失突變并且曾接受過至少一種治療的慢性淋巴瘤患者。

Venetoclax是由艾伯維公司研發(fā)，在＜1 年內(nèi)連續(xù)獲得 3 次突破療法認(rèn)定。該藥用于治療帶有 17p 基因缺失突變并且曾接受過至少一種治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者。Venclexta 為片劑，有 10 mg，50 mg 和 100 mg 3 種規(guī)格。初始劑量為第一周每天 1 次，每次 20 mg，然后經(jīng)過一個(gè)每周劑量遞增的方案 ( 50，100，200，400 mg / d) ，經(jīng) 5 周達(dá)到每天 400 mg 的劑量。

glasdegib

glasdegib是一種口服Smoothened蛋白（SMO）抑制劑，通過抑制SMO受體從而抑制Hedgehog信號通路，該信號通路在胚胎發(fā)生過程中起著至關(guān)重要的作用。然而，在成人中，Hedgehog信號通路的異常激活被認(rèn)為有助于癌癥干細(xì)胞的發(fā)育和存活，在多種類型癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起作用，包括實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

獲批依據(jù)

glasdegib的獲批，是基于一項(xiàng)關(guān)鍵性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心、國際性II期臨床研究（BRIGHT 1003）的數(shù)據(jù)。研究中，115例新診AML患者以2:1的比例隨機(jī)分配接受glasdegib與LD-AC聯(lián)合治療或LD-AC單獨(dú)治療。接受glasdegib與LD-AC聯(lián)合治療的77例患者中，超過一半（51%，39例）為繼發(fā)性AML（因先前的血液/骨髓疾病或先前的癌癥療法發(fā)生AML）。這39例繼發(fā)性AML患者中有11例在之前接受了低甲基化劑治療，歷史數(shù)據(jù)表明，這類患者預(yù)后很差，治療方案僅限于臨床試驗(yàn)或姑息治療。

結(jié)果顯示，與LD-AC單獨(dú)治療組相比，glasdegib與LD-AC聯(lián)合治療組總生存期顯著延長（中位OS：8.3個(gè)月 vs 4.3個(gè)月）、死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降54%（HR=0.46，95%CI:0.30-0.71，單臂p=0.0002），達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。

glasdegib是輝瑞在過去14個(gè)月里獲得FDA批準(zhǔn)治療AML的第2種藥物，該藥將為一些最難治療且治療選擇非常有限的患者提供一種新的治療方案，來改善其總體生存。

參考來源：

1. Walter Alexander． American Society of Hematology 2015 Annual Meeting ［J］． P T． 2016，41( 2) : 120-125.

2. FDA Prescribing Information for Venetoclax. Accessed November 21, 2018. https://www.rxabbvie.com/pdf/venclexta.pdf.

3. US FDA approves Daurismo™ (glasdegib) for Adult Patients With Newly-Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) for Whom Intensive Chemotherapy Is Not an Option. Pfizer. Published online November 21, 2018. Accessed November 21, 2018. https://on.pfizer.com/2BoLsnr.

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