十年磨一劍--肝癌患者將迎來治療春天

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2018-04-07

在過去的幾年中，大量臨床試驗藥物都無法達到索拉非尼的療效，如舒尼替尼、布立尼布等其他分子靶向藥物 III 期臨床試驗都以失敗告終。然而功夫不負有心人，經(jīng)過科學家和臨床醫(yī)生的不懈努力，樂伐替尼目前在晚期肝細胞癌中表現(xiàn)出較好的臨床效果。這一刻，廣大肝癌患者看到了生的曙光！

肝癌患者將迎來治療春天

原發(fā)性肝癌嚴重威脅著人類的健康，在中國是高發(fā)性疾病。我國肝癌死亡率在各種癌癥死亡率中居第3位。肝癌的早期診斷困難，只有30%左右的肝癌在診斷時屬于早期，可以進行根治性的治療，如肝移植、局部切除、射頻消融或者是經(jīng)皮無水酒精注射。對于中晚期肝癌患者，十年來，多靶點酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼一直是唯一的標準治療。與安慰劑相比，索拉非尼對生存的提高只有2~3個月，即便如此，在過去的幾年中，大量臨床試驗藥物都無法達到索拉非尼的療效，如舒尼替尼、布立尼布等其他分子靶向藥物 III 期臨床試驗都以失敗告終。然而功夫不負有心人，經(jīng)過科學家和臨床醫(yī)生的不懈努力，樂伐替尼目前在晚期肝細胞癌中表現(xiàn)出較好的臨床效果。這一刻，廣大肝癌患者看到了生的曙光！

肝癌克星--樂伐替尼

樂伐替尼(Lenvatinib)是日本某公司研制的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑, 主要作用于VEGFR (1- 3),RET,FGFR(1- 4),c- KIT,PDGFR- α 和PDGFR-β等靶點。同時具有抗腫瘤細胞增殖及抗血管生成作用。目前已經(jīng)被 FDA 批準應(yīng)用于難治性分化型甲狀腺癌,并與依維莫司聯(lián)合治療進展期腎癌。

樂伐替尼REFLECT研究中國結(jié)果公布

REFLECT研究是一項III 期、全球、隨機、開放標簽、非劣效性研究。研究納入初治的不可切除肝細胞癌患者954名，1：1隨機接受樂伐替尼（n=478）或索拉非尼（n=476）治療。

研究顯示，在中國人群中，樂伐替尼可延長肝癌患者總生存，中位OS達15個月，較索拉非尼的10.2個月（HR=0.73;95%CI=0.55~0.96;P=0.026）具有顯著統(tǒng)計學差異。樂伐替尼的中位PFS為9.2個月，較索拉非尼的3.6個月（HR=0.55;95%CI=0.42~0.72;P=0.00001）具有顯著統(tǒng)計學差異。此外，樂伐替尼組至疾病進展時間，客觀緩解率均有統(tǒng)計學意義的顯著改善。安全性方面，樂伐替尼和索拉非尼組發(fā)生治療相關(guān)副反應(yīng)的患者數(shù)目相似。

樂伐替尼不良反應(yīng)

樂伐替尼常見的不良反應(yīng)主要是高血壓、心功能不全、動脈血栓栓塞、肝**、蛋白尿、腎衰和腎受損、出血、胃腸道穿孔和瘺管形成、QT 間期延長、低鈣血癥及胚胎胎兒**等。高血壓的發(fā)生率高達73%,其中3級高血壓的發(fā)生率為44%;出現(xiàn)心功能不全的概率為7%,主要表現(xiàn)為左或右心室功能減低,心力衰竭或肺水腫;動脈血栓栓塞事件的發(fā)生率為5%,出現(xiàn)3級或更高級動脈血栓栓塞事件的概率為3%;蛋白尿的發(fā)生率為34%,發(fā)生3級蛋白尿的概率為11%;腎受損事件出現(xiàn)的概率為14%,出現(xiàn)更高腎衰或受損的概率為3%;出血事件的發(fā)生概率為35%。

在肝癌中的副作用與其他多靶點藥物相比相對較輕,在1項1 108例受試者接受樂伐替尼的臨床研究中,僅報道了3例肝衰竭(包括致命性事件)和 1 例急性肝炎。

總之，中晚期肝癌的治療方式較為局限,索拉非尼作為首個被批準用于中晚期肝細胞肝癌的分子靶向藥物為廣大患者帶來了福音。但是因為其副作用大以及療效不甚顯著(總生存期可延長 2~3 個月), 被廣為詬病。舒尼替尼及布立尼布等其他多激酶抑制劑在 III 期臨床實驗中未顯示出優(yōu)于索拉非尼。樂伐替尼作為新型的多靶點抑制劑,在動物實驗中顯示出比索拉非尼更強的血管抑制作用。目前 III 期臨床試驗的初步結(jié)果顯示,與索拉非尼相比較,樂伐替尼有更好的 PFS 和ORR。在OS方面也不劣于索拉非尼。最終的試驗結(jié)果樂伐替尼將很有可能取代索拉非尼,開啟肝癌靶向治療的新時代，結(jié)束肝癌患者"無藥可選"的窘境。

參考來源：Kudo, M., et al., Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 2018.

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