不到一周的時間，已有兩款國產(chǎn)創(chuàng)新藥與海外藥企達(dá)成交易，這兩款創(chuàng)新藥均靶向一個靶點(diǎn)——Delta樣配體3（DLL3）。新的一年，該靶點(diǎn)會成為繼ADC之后，又一個“風(fēng)口”嗎？
兩筆交易背后
12月29日，恒瑞醫(yī)藥宣布與美國IDEAYA Biosciences公司達(dá)成合作，將其DLL3 ADC創(chuàng)新藥SHR-4849 在除大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利許可給后者，根據(jù)協(xié)議規(guī)定，IDEAYA Biosciences將向恒瑞醫(yī)藥支付7500萬美元的首付款、不超過2億美元研發(fā)里程碑款、不超過7.7億美元的銷售里程碑款，以及實(shí)際年凈銷售額一到兩位數(shù)百分比的銷售提成。
幾天后，2025年1月2日，DLL3 靶點(diǎn)再次迎來合作交易。信達(dá)生物宣布與羅氏達(dá)成合作協(xié)議，將其DLL3 ADC藥物IBI3009的全球開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)益授權(quán)給羅氏。信達(dá)生物將獲得8000萬美元的首付款，以及最高達(dá)10億美金的開發(fā)和商業(yè)化潛在里程碑付款，以及未來基于全球年度銷售凈額的梯度式銷售提成。
在兩起交易中，SHR-4849和IBI3009均是剛進(jìn)入臨床階段的產(chǎn)品，為何能被重金引進(jìn)？背后邏輯或與其療效潛力有關(guān)。
SHR-4849是恒瑞自主研發(fā)且具有知識產(chǎn)權(quán)的靶向DLL3的ADC，其有效載荷是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（TOPOi）。SHR-4849有明顯的旁觀者效應(yīng)，可通過殺傷DLL3高表達(dá)細(xì)胞釋放毒素來殺傷DLL3低表達(dá)細(xì)胞。SHR-4849在臨床前模型中顯示出良好的抗腫瘤活性。
目前SHR-4849正在中國進(jìn)行針對晚期實(shí)體瘤的臨床I期試驗(yàn)。截至2024年12月10日，有效劑量下可療效評估的小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者共11例，其中8例患者達(dá)到了部分緩解（PR），總應(yīng)答率（ORR）約73%；患者總體安全性可控。
信達(dá)生物的IBI3009基于公司專有的新型TOPO1i平臺設(shè)計(jì)開發(fā)。在多個腫瘤負(fù)荷小鼠模型（尤其在化療耐藥腫瘤類型）中，IBI3009都展現(xiàn)出了令人鼓舞的抗腫瘤活性，并具有良好的安全性特征。IBI3009目前已在澳大利亞、中國和美國獲得臨床申請（IND）批準(zhǔn)，并于2024年12月完成I期臨床研究首例患者給藥。
目前全球范圍內(nèi)尚無靶向DLL3的ADC產(chǎn)品上市，以上兩款產(chǎn)品均可定位為潛在同類最佳和開發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先的DLL3 ADC，因此即使剛進(jìn)入臨床I期，也不妨礙藥企的收購熱情。
DLL3遭遇坎坷研發(fā)歷程
DLL3是一種Notch信號通路的抑制性配體，是一種附著在細(xì)胞表面的跨膜蛋白，在SCLC等神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表面高度富集，而在正常細(xì)胞上幾乎不表達(dá)，這使其成為極具潛力的腫瘤選擇性治療靶點(diǎn)。
在SCLC中，DLL3與Notch1受體結(jié)合，將抑制Notch信號活化，導(dǎo)致靶基因HES1、HEY1的表達(dá)下調(diào)，解除對腫瘤的抑制作用，促進(jìn)SCLC的發(fā)生發(fā)展。而且DLL3的過表達(dá)還可以增強(qiáng)SCLC腫瘤細(xì)胞耐藥性。
對于DLL3 ADC的研發(fā)，早期可以追溯到2016年，艾伯維以102億美元收購Stemcentrx公司，獲得后者核心產(chǎn)品——DLL3 ADC藥物rovalpituzumab tesirine（Rova-T）。
艾伯維本想通過Rova-T，搶占具有巨大臨床未滿足需求的SCLC領(lǐng)域。但Rova-T的開發(fā)并不順利。除了I期臨床研究數(shù)據(jù)亮眼外，Rova-T在Ⅲ期臨床、二線治療、維持治療失敗，聯(lián)合化療、聯(lián)合免疫治療也接連失敗。最終在2019年，艾伯維官宣終止Rova-T用于SCLC患者的研究和開發(fā)計(jì)劃。
Rova-T的失敗，也讓DLL3的熱度降了下來。但先行者的失敗，并沒有讓DLL3的研發(fā)陷入停滯。近年來，DLL3靶點(diǎn)相關(guān)交易活躍起來，技術(shù)路線也拓展更多。
DLL3多技術(shù)路線開花，研發(fā)風(fēng)潮漸起
隨著生物技術(shù)的迭代，目前，DLL3賽道已集齊雙抗、ADC，CAR-T、三抗、核藥等類型。
安進(jìn)的DLL3/CD3雙抗Tarlatamab，于2024年5月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于SCLC的治療，是全球首 款獲批上市的DLL3/CD3雙抗。
在CAR-T賽道，傳奇生物的DLL3靶向療法LB2102處于臨床I期，處于領(lǐng)先地位。2023年11月，諾華與傳奇生物簽訂了獨(dú)家全球許可協(xié)議，以1億美元預(yù)付款、超10億美元的里程碑付款拿下了傳奇生物DLL3 CAR-T療法LB2102的全球權(quán)益。
國內(nèi)澤璟生物的CD3/DLL3/DLL3 TCE三抗療法ZG006也已經(jīng)公布了Ib/II期臨床結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在接受ZG006 10 mg及更高劑量的9例SCLC受試者中（10 mg組4例、30 mg組2例、60 mg組3例），有6例PR，ORR為66.7%。
在大火的核藥賽道，DLL3 也未缺席。Abdera Therapeutics的ABD-147是全球首 款獲批臨床的靶向DLL3的放射性治療藥物，核素為Actinium-225。
由于DLL3針對的主要適應(yīng)癥SCLC是一種侵襲性高、預(yù)后極差的瘤種，且在過去的幾十年里，臨床中通常依托泊苷聯(lián)合卡鉑或順鉑長期作為廣泛期（ES-SCLC）患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但中位總生存期不到1年，并極易復(fù)發(fā)。因此，該領(lǐng)域存在巨大的臨床未滿足需求。因此，各大MNC也在加速布局DLL3賽道。除諾華外，還有默沙東、第一三共等。圍繞DLL3靶點(diǎn)重磅BD交易的頻繁發(fā)生，更加彰顯了MNC對這一靶點(diǎn)的重視。一旦成藥性得到驗(yàn)證，DLL3極有可能是下一個風(fēng)口。
參考來源：
1.恒瑞、信達(dá)公告
2.https://www.nature.com/articles/s41698-024-00739-y.
3.Rovalpituzumab tesirine,a DLL3-targeted antibody-drug conjugate,in recurrent small-cell lung cancer:a first-in-human,first-in-class,open-label,phase 1 studyCharles M Rudin.Published:December 05,2016DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045（16）30565-4.
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