2024年12月31日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)了安斯泰來(lái)的佐妥昔單抗（Zolbetuximab，商品名Vyloy）在中國(guó)上市的申請(qǐng)。該藥物是一款針對(duì)Claudin 18.2（CLDN18.2）的特異性抗體，此次在中國(guó)獲得批準(zhǔn)的主要用途是：作為一線(xiàn)治療方案，與含氟尿嘧啶類(lèi)和鉑類(lèi)藥物的化療組合使用，專(zhuān)門(mén)針對(duì)那些CLDN18.2陽(yáng)性且人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性的局部晚期不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胃腺癌及胃食管交界處（GEJ）腺癌患者。
適應(yīng)癥背景
胃癌是全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均居高不下。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，全球每年新增胃癌患者達(dá)95.2萬(wàn)，其中69.1萬(wàn)為中遠(yuǎn)端胃癌（GA），26萬(wàn)為胃食管交界處癌（GEJA）。這些患者中，約有70%一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就處于局部進(jìn)展或晚期不可手術(shù)切除的狀態(tài)，主要為HER2陰性、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性GA/GEJA。這部分患者尚存在巨大的未被滿(mǎn)足的臨床治療需求。
傳統(tǒng)上，胃癌的治療方案主要包括手術(shù)切除、化療、放療以及免疫治療等。然而，對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，尤其是HER2陰性的患者，傳統(tǒng)治療方案的效果有限，且副作用較大?；熥鳛槌Ｓ玫闹委熓侄?，雖然可以延長(zhǎng)患者的生存期，但往往伴隨著嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，影響患者的生活質(zhì)量。因此，尋找新的、更有效的治療方法成為胃癌治療領(lǐng)域的重要課題。
近年來(lái)，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療和生物技術(shù)的不斷發(fā)展，靶向治療逐漸成為胃癌治療的新方向。靶向治療藥物能夠針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特定靶點(diǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)打擊，從而減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷，提高治療效果。CLDN18.2作為一種在胃癌等消化道癌癥中高度表達(dá)的蛋白質(zhì)，成為靶向治療的重要靶標(biāo)。
佐妥昔單抗的作用機(jī)制
佐妥昔單抗的作用機(jī)制主要通過(guò)激活兩種不同的免疫系統(tǒng)途徑來(lái)誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。這兩種途徑分別是抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性（ADCC）和補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性（CDC）。通過(guò)識(shí)別并綁定癌細(xì)胞表面的CLDN18.2抗原，佐妥昔單抗能夠激活人體免疫系統(tǒng)中的自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）和巨噬細(xì)胞等，這些免疫細(xì)胞能夠識(shí)別并結(jié)合到被佐妥昔單抗標(biāo)記的癌細(xì)胞上，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞的死亡。同時(shí)，佐妥昔單抗還能通過(guò)激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)和細(xì)胞殺傷作用，進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞的死亡。
與傳統(tǒng)的化療藥物相比，佐妥昔單抗具有顯著的優(yōu)勢(shì)。首先，佐妥昔單抗能夠精準(zhǔn)地靶向CLDN18.2陽(yáng)性癌細(xì)胞，減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷，從而降低毒副反應(yīng)。其次，佐妥昔單抗通過(guò)激活免疫系統(tǒng)通路來(lái)誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。此外，佐妥昔單抗還可以與化療藥物聯(lián)合使用，提高治療效果，延長(zhǎng)患者的生存期。
佐妥昔單抗的臨床數(shù)據(jù)
佐妥昔單抗的上市申請(qǐng)是基于兩項(xiàng)關(guān)鍵的3期臨床試驗(yàn)--SPOTLIGHT和GLOW的結(jié)果。這兩項(xiàng)研究均為針對(duì)一線(xiàn)治療CLDN18.2陽(yáng)性且HER2陰性的局部晚期不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胃食管交界處（GEJ）腺癌患者的全球性、多中心、隨機(jī)化、雙盲臨床試驗(yàn)。
SPOTLIGHT試驗(yàn)評(píng)估了佐妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6（一種聯(lián)合治療方案，包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶）與安慰劑聯(lián)合mFOLFOX6相比的治療效果。結(jié)果顯示，與接受安慰劑加上mFOLFOX6化療方案的患者相比，接受佐妥昔單抗與mFOLFOX6化療方案組合治療患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）與總生存期（OS）在統(tǒng)計(jì)上有明顯改善。相較于安慰劑對(duì)照組，試驗(yàn)組患者的疾病惡化速度及死亡風(fēng)險(xiǎn)實(shí)現(xiàn)了24.9%的顯著下降，成功達(dá)到了本次試驗(yàn)預(yù)設(shè)的主要療效指標(biāo)。接受佐妥昔單抗組合治療的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.61個(gè)月（vs 8.67個(gè)月），總生存期也獲得延長(zhǎng)，中位總生存期為18.23個(gè)月（vs 15.54個(gè)月）。
GLOW試驗(yàn)則評(píng)估了佐妥昔單抗聯(lián)合CAPOX（一種聯(lián)合化療方案，包括卡培他濱和奧沙利鉑）與安慰劑聯(lián)合CAPOX相比的治療效果。結(jié)果顯示，相較于接受安慰劑聯(lián)合含鉑化療的患者群體，那些采納佐妥昔單抗與含鉑化療組合療法的患者，在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面展現(xiàn)出了顯著的延長(zhǎng)趨勢(shì)，其疾病惡化或面臨死亡的風(fēng)險(xiǎn)足足降低了31.3個(gè)百分點(diǎn)。尤為值得一提的是，GLOW研究成功達(dá)成了預(yù)設(shè)的無(wú)進(jìn)展生存期這一核心研究終點(diǎn)。在接受佐妥昔單抗聯(lián)合化療的治療組中，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著提升至8.21個(gè)月，相比之下，對(duì)照組的中位PFS僅為6.80個(gè)月。此外，該組合療法還展現(xiàn)出了延長(zhǎng)患者總生存期（OS）的顯著效果，治療組的中位OS達(dá)到了14.39個(gè)月，而對(duì)照組的中位OS則為12.16個(gè)月。
此外，佐妥昔單抗的安全性也在臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。雖然治療過(guò)程中可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐和食欲下降等，但這些不良反應(yīng)大多輕微且可管理，停藥一段時(shí)間后通常能得到緩解。
佐妥昔單抗的價(jià)值
佐妥昔單抗在胃癌治療領(lǐng)域具有顯著的臨床價(jià)值和廣闊的市場(chǎng)前景。中國(guó)胃癌患者人數(shù)接近全球總數(shù)的一半，且多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，治療難度大，預(yù)后不佳。CLDN18.2在胃癌細(xì)胞中高度表達(dá)，尤其在HER2陰性胃癌中，約38%的患者呈現(xiàn)CLDN18.2陽(yáng)性，這使得佐妥昔單抗成為治療這類(lèi)患者的潛在有效藥物。據(jù)安斯泰來(lái)內(nèi)部預(yù)測(cè)，佐妥昔單抗在2030年的銷(xiāo)售峰值有望達(dá)到6.67~13.34億美元之間。這一預(yù)測(cè)基于佐妥昔單抗在多項(xiàng)全球多中心III期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出的顯著療效和安全性。
此外，隨著對(duì)CLDN18.2靶點(diǎn)研究的深入，相關(guān)藥物的研發(fā)也在不斷推進(jìn)。目前，全球已進(jìn)入臨床階段的CLDN18.2單抗產(chǎn)品有近20款，其中多款藥物正處于III期臨床試驗(yàn)階段，如創(chuàng)勝集團(tuán)的osemitamab、奧賽康藥業(yè)的ASKB-589等。這些藥物的研發(fā)將進(jìn)一步豐富CLDN18.2靶點(diǎn)相關(guān)藥物的市場(chǎng)，為患者提供更多治療方案。
結(jié)語(yǔ)
佐妥昔單抗的上市標(biāo)志著胃癌治療領(lǐng)域取得了新的突破。這款創(chuàng)新藥物通過(guò)精準(zhǔn)地靶向CLDN18.2陽(yáng)性癌細(xì)胞，激活免疫系統(tǒng)通路，誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，為胃癌患者提供了新的治療選擇。
參考文獻(xiàn)：
1. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)
2. 安斯泰來(lái)公司官網(wǎng)
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