吉利德：想靠CAR-T再贏一次

       近兩年的吉利德，一直在水逆。

       除了長(zhǎng)效HIV療法，幾乎沒(méi)有什么好消息，尤其是在吉利德持續(xù)加大布局的抗腫瘤領(lǐng)域，甚至可以說(shuō)是越努力越失望。

       不僅在TIGIT這些布局上吃盡苦頭，今年以來(lái)，Trodelvy臨床接連失利，導(dǎo)致收購(gòu)Immunomedics的210億美元巨資大概率難以收回，在CD47領(lǐng)域49億美元的投資更是血本無(wú)歸。

       當(dāng)然，即使交過(guò)了巨額學(xué)費(fèi)，吉利德仍然再為增長(zhǎng)而戰(zhàn)，活躍在腫瘤BD領(lǐng)域，押注新的產(chǎn)品、新的技術(shù)。而眼下，相比這些更早期的賭注，吉利德顯然更希望靠CAR-T再贏一次。

       日前，其合作伙伴Arcellx在ASH會(huì)上公布的BCMA CAR-T療法anito-cel的臨床數(shù)據(jù)，更讓吉利德堅(jiān)定超越傳奇生物的信心。

       主打安全性亮點(diǎn)的anito-cel，被吉利德寄予厚望，其認(rèn)為這將是一款BIC產(chǎn)品；加上Kite已經(jīng)具備的大規(guī)模生產(chǎn)能力及CAR-T商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)，其認(rèn)為anito-cel有能力角逐CAR-T這一近千億市場(chǎng)。

       這一次，吉利德會(huì)如愿嗎？

CD19 CAR-T的下坡路

       2017年斥資119億美元收購(gòu)Kite，是吉利德轉(zhuǎn)向腫瘤領(lǐng)域的關(guān)鍵舉措，這讓其獲得了全球唯二獲批上市的CAR-T療法Yescarta，更是一躍成為全球細(xì)胞與基因治療的領(lǐng)頭羊。

       Yescarta也成了吉利德腫瘤板塊的當(dāng)家花旦，曾力壓諾華、百時(shí)美施貴寶等競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。2022年，Yescarta首次跨過(guò)10億美元門檻，銷售額達(dá)到11.6億美元，2023年銷售額繼續(xù)走高，同比增長(zhǎng)24%達(dá)15億美元。作為一款藥物，Yescarta已經(jīng)非常成功。

       另一款CD19 CAR-T療法Tecartus，在2023年也為吉利德貢獻(xiàn)了3.7億美元的銷售額?？梢哉f(shuō)，吉利德在CAR-T賽道，風(fēng)光無(wú)兩。

       當(dāng)然，對(duì)比吉利德的超百億美元的并購(gòu)手筆，釋放的潛力還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。只不過(guò)，目前，美國(guó)獲批上市的CD19 CAR-T療法，已經(jīng)多達(dá)5款，在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中，吉利德的CAR-T療法似乎開始賣不動(dòng)了。

       今年三季報(bào)顯示，Yescarta和Tecartus共計(jì)總銷售額為14.86億美元，同比增長(zhǎng)6%。不過(guò)，如果單看三季度，Yescarta和Tecartus的銷售額分別為3.87億美元和0.98億美元，環(huán)比分別下降7%和8%。

       對(duì)此，吉利德表示，銷售額下降是因?yàn)槊绹?guó)境內(nèi)外競(jìng)爭(zhēng)激烈，預(yù)計(jì)這種競(jìng)爭(zhēng)將持續(xù)到2025年，公司將與政府機(jī)構(gòu)和醫(yī)療保健協(xié)會(huì)合作，繼續(xù)專注于擴(kuò)大Yescarta、Tecartus的總體使用率。

       作為對(duì)比，Yescarta的直接對(duì)Breyanzi，由于安全性表現(xiàn)更好以及適應(yīng)癥擴(kuò)展等因素，還在快速增長(zhǎng)。三季度，Breyanzi銷售額達(dá)2.24億美元，同比增長(zhǎng)143%，前三季度銷售總額達(dá)4.84億美元，同比增長(zhǎng)84.03%。

       Tecartus也要在急性淋巴細(xì)胞白血病領(lǐng)域，直面新一代CD19 CAR-T療法的追趕。11月中旬，Autolus研發(fā)的CD19 CAR-T療法Aucatzyl獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)性/難治性成人B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的成人患者。

       盡管52.5萬(wàn)美元的定價(jià)顯著高于Tecartus的46萬(wàn)美元，但由于安全性優(yōu)勢(shì)，Aucatzyl是獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)無(wú)需風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估緩解策略計(jì)劃的CAR-T療法。因此，Autolus對(duì)于未來(lái)的商業(yè)化，頗為樂(lè)觀。

       好在，吉利德還有新的CAR-T賭注。

41億美元押注BCMA CAR-T

       在CD19 CAR-T領(lǐng)域高歌猛進(jìn)之際，吉利德還將眼光瞄向了另一大靶點(diǎn)，BCMA。盡管這一領(lǐng)域已經(jīng)有了Carvykti這一強(qiáng)悍的對(duì)手。

       2022年12月，吉利德看中了名為Arcellx的創(chuàng)新細(xì)胞療法公司，并通過(guò)Kite與之簽訂了合作和許可協(xié)議，以2.25億美元首付款、最高39億美元里程碑，總交易金額41.25億美元的代價(jià)，獲得了與其共同開發(fā)BCMA CAR-T產(chǎn)品anito-cel的資格。

       吉利德之所以以超40億美元的價(jià)格，買下僅處于臨床2期的anito-cel，是因?yàn)槠湓缙?00%的ORR數(shù)據(jù)有點(diǎn)過(guò)分亮眼。相比Carvykti，anito-cel的數(shù)據(jù)毫不遜色，甚至，anito-cel臨床選擇了更難治的患者，而在此基礎(chǔ)上，它又獲得了更好的研究數(shù)據(jù)。

       理想預(yù)期中，只要anito-cel能夠維持這樣的數(shù)據(jù)，成功上市就將是CAR-T領(lǐng)域的新王登基，完全不需要擔(dān)心它的商業(yè)化。

       2023年11月，吉利德又追加2.85億美元，擴(kuò)大與Arcellx的合作，獲得了后者的在研療法ACLX-001的研發(fā)許可。

       顯然，吉利德對(duì)Arcellx的技術(shù)，寄予厚望。

       Arcellx通過(guò)設(shè)計(jì)一類新的D-Domain驅(qū)動(dòng)的自體和同種異體CAR-T細(xì)胞來(lái)克服傳統(tǒng)的細(xì)胞治療方案的一些限制，其中就包括經(jīng)典的單次輸注CAR-T（稱為ddCARs）。

       據(jù)Arcellx介紹，D-Domain是一種小型、穩(wěn)定、全合成的接合劑，具有疏水核。當(dāng)用于CARs時(shí)，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)可能實(shí)現(xiàn)更高的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、更高細(xì)胞表面表達(dá)和更低的強(qiáng)直信號(hào)傳導(dǎo)，其設(shè)計(jì)目的是提高靶標(biāo)特異性，同時(shí)增強(qiáng)結(jié)合親和力。

       而ddCAR由一個(gè)與傳統(tǒng)CAR相似的細(xì)胞內(nèi)T細(xì)胞信號(hào)域與D-Domain組成，D-Domain作為胞外抗原結(jié)合區(qū)。即通過(guò)采用新型合成結(jié)合骨架D-Domain，取代CAR-T中的scFv作為抗原結(jié)合域。

       這或許能為其帶來(lái)療效和安全性優(yōu)勢(shì)。事實(shí)上，在技術(shù)和早期數(shù)據(jù)的支持下，Arcellx原計(jì)劃在anito-cel 2期臨床試驗(yàn)iMMagine-1結(jié)束后，直接向FDA遞交BLA申請(qǐng)，爭(zhēng)取加速獲批。但由于一名患者的突然死亡，iMMagine-1研究被FDA叫停了。

       據(jù)Arcellx披露，患者死亡的原因可能是橋接治療的缺陷。但拋開這一點(diǎn)，或許還與其過(guò)高難度的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)相關(guān)。吉利德和Arcellx希望通過(guò)入組更多更難治的患者，獲得質(zhì)量更高的臨床數(shù)據(jù)，以期更快獲批，不過(guò)卻適得其反。

       好在后續(xù)FDA解除了anito-cel臨床擱置，而從最新的數(shù)據(jù)來(lái)看，Arcellx的堅(jiān)持與冒險(xiǎn)似乎沒(méi)有白費(fèi)。

Me too還是BIC

       2024年的ASH大會(huì)上，除了BTK抑制劑大受關(guān)注，另一個(gè)備受關(guān)注的主題就是，anito-cel能否挑戰(zhàn)Carvykti。

       早在Arcellx公布摘要數(shù)據(jù)時(shí)，一些分析師就看好anito-cel有BIC的潛力，或許未來(lái)將成為 Carvytki的有力競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

       然而，從最終其在ASH會(huì)上公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，療效似乎不如Carvytki。

       參加anito-cel 2期關(guān)鍵性 iMMagine-1研究的86名患者的初步結(jié)果顯示，中位隨訪9.5個(gè)月時(shí)，ORR為97%，CR/sCR為 62%；中位PFS為30.2個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為38.1個(gè)月，未達(dá)到中位總生存期。

       雖然跨臨床對(duì)比并不準(zhǔn)確，但根據(jù)傳奇生物CARTITUDE-1研究，在27.7個(gè)月中位隨訪中，97名RRMM患者的ORR為98%，83%為嚴(yán)格完全緩解（CR），mPFS為34.9個(gè)月。

       顯然Carvytki的樣本量更大，mPFS時(shí)間更長(zhǎng)。

       或許是為了回應(yīng)市場(chǎng)對(duì)于PFS的關(guān)注，在ASH的投資者交流中，Ciara L. Freeman教授介紹iMMagine-1研究時(shí)候特意提到：通過(guò)延長(zhǎng)隨訪期，接受治療患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到34個(gè)月。

       當(dāng)然，相比療效，anito-cel更推崇自己的安全性。

       眾所周知，CAR-T療法常常會(huì)帶來(lái)神經(jīng)毒性和CRS（細(xì)胞因子綜合征）等副作用，而迄今為止，在1期和 iMMagine-1 研究中給藥的150多名患者中，均未觀察到anito-cel的遲發(fā)性神經(jīng)毒性，包括無(wú)帕金森綜合征、無(wú)顱神經(jīng)麻痹和無(wú)吉蘭-巴利綜合征。

       CRS方面也相對(duì)更好，84% (49/58)接受治療的患者出現(xiàn)了CRS事件，2% (1/58)的患者出現(xiàn)了3級(jí)或更高級(jí)別的CRS事件。

       不過(guò)，anito-cel仍然無(wú)法避免CRS相關(guān)死亡，市場(chǎng)擔(dān)憂，當(dāng)臨床試驗(yàn)擴(kuò)大規(guī)模和延長(zhǎng)時(shí)間后，未來(lái)anito-cel是否能保持一如既往的安全。

       到底是me too還是BIC，顯然直接關(guān)乎anito-cel作為后來(lái)者的商業(yè)化前景。

       關(guān)于這一點(diǎn)，無(wú)論Arcellx CEO還是Kite副總裁Cindy Perettie，在接受采訪時(shí)均直言，基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，認(rèn)為anito-cel是絕 對(duì)的同類最佳產(chǎn)品。

       并且Cindy強(qiáng)調(diào)基于Kite的開發(fā)專業(yè)知識(shí)，及作為全球細(xì)胞治療制造領(lǐng)導(dǎo)者的能力，“我們已經(jīng)將全球周轉(zhuǎn)時(shí)間縮短到14-19天，這些經(jīng)驗(yàn)都將應(yīng)用到Arcellx的構(gòu)建中”。

       而作為直接的對(duì)比者，無(wú)論強(qiáng)生還是傳奇生物的高管在ASH會(huì)議期間，均強(qiáng)烈捍衛(wèi)了Carvykti，認(rèn)為將其與anito-cel進(jìn)行比較，“存在缺陷，因?yàn)樵跀?shù)據(jù)公布之前樣本量、人群和隨訪方面存在明顯差異”。

       傳奇生物CEO更是在發(fā)言中表示，堅(jiān)信Carvykti已經(jīng)被證明是多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者。

       不過(guò)，相比Arcellx的自信，市場(chǎng)對(duì)于其在ASH會(huì)議上的表現(xiàn)并不滿意，其股價(jià)在周一下跌了2%，可能是擔(dān)心市場(chǎng)空間不夠大。

       對(duì)此，Arcellx首席醫(yī)療官克里斯·希利表示，所有人都在問(wèn)我們，與強(qiáng)生和傳奇生物競(jìng)爭(zhēng)難道不會(huì)非常困難嗎？

       他認(rèn)為，強(qiáng)生也表示憑借其生產(chǎn)能力，可能只能占據(jù)約一半的市場(chǎng)份額，這會(huì)為另一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)者留出空間。二線及以上CAR-T多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)最終可能價(jià)值120億美元，如果CAR-T療法進(jìn)入一線治療，市場(chǎng)規(guī)?？赡軙?huì)更大。

       但在那之前，Anito-cel仍要回答一個(gè)關(guān)于未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)/收益比能否持久提升的問(wèn)題。

       對(duì)于吉利德來(lái)說(shuō)，這又是一場(chǎng)前途未知的冒險(xiǎn)。后發(fā)性外加強(qiáng)生作為多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)霸主本身的底蘊(yùn)，讓一切都變得不確定起來(lái)。