云頂新耀“隱藏金礦”浮現(xiàn)

       永遠(yuǎn)不要低估中國創(chuàng)新藥企的“韌性”。

       從2022年低谷至今不到3年時間，云頂新耀股價上漲接近7倍，領(lǐng)漲港股市場。隨著依嘉、耐賦康進(jìn)入放量加速期，基本面持續(xù)向上，讓市場不斷重估云頂新耀的價值。

       股價上漲的同時，云頂新耀仍在加速創(chuàng)造阿爾法。日前，公司又一座“金礦”浮出水面。

       12月4日，云頂新耀公布的數(shù)據(jù)顯示，其BTK抑制劑EVER001膠囊，在治療原發(fā)性膜性腎病的1b/2a期臨床試驗中顯示出積極效果，有潛力成為腎病市場的顛覆者。

       這也給云頂新耀埋下了價值、估值共同提升的“戴維斯雙擊”伏筆。

       價值不難理解。云頂新耀擁有EVER001腎病適應(yīng)癥的全球權(quán)益，對應(yīng)出海預(yù)期，價值不容小覷。尤其自去年以來，腎病新藥受到追捧，諾華35億美元收購Chinook、Vertex49億美元收購Alpine、渤健18億美元收購HI-Bio，為EVER001的BD價值提供了很好的參考。

       而估值提升的邏輯，在于云頂新耀戰(zhàn)略的推進(jìn)，從過去的license in到如今的license out，再到接下來的自研管線價值兌現(xiàn)也已經(jīng)清晰可見。公司不再是市場認(rèn)為的單純引進(jìn)的藥企，自然過去的估值邏輯也不再適用。

       也正因此，在EVER001數(shù)據(jù)公布后，云頂新耀受到了更多市場機構(gòu)的認(rèn)可。日前，中信證券對云頂新耀進(jìn)行了首次覆蓋，認(rèn)為云頂新耀引進(jìn)+自研共筑差異化管線的邏輯越來越清晰，后續(xù)進(jìn)展值得期待，對應(yīng)“買入”評級，2025年目標(biāo)價為55港元，合理市值為177.68億港元。

       不過，當(dāng)前市場對于云頂新耀的上述預(yù)期并未一致形成。但這也意味著，其后續(xù)獲得更大價值彈性空間的概率，隨之放大。

藍(lán)海硬邏輯

       EVER001的高價值，與其所處的市場有關(guān)。

       潛在治療群體規(guī)模龐大、臨床負(fù)擔(dān)重、有效療效稀缺，決定了腎病領(lǐng)域是一個超級藍(lán)海市場。

       以原發(fā)性膜性腎病市場為例。作為成人腎病最常見的病理類型，中國原發(fā)性膜性腎病患者數(shù)近200萬例，美國、歐洲、日本等國家總患者病例超20萬。

       原發(fā)性膜性腎病會引發(fā)腎衰竭。2023年8月份在臨床腎病雜志上發(fā)表的《Future landscape for the management of membranous nephropathy》顯示，如果不治療，14%的持續(xù)性腎病綜合征患者在5年時可能發(fā)生腎衰竭，35%在10年時發(fā)生，41%在15年時發(fā)生腎衰竭。

       遺憾的是，全球沒有特效藥物獲批，臨床上主要是以利妥昔超適應(yīng)癥使用為主的治療手段，局限性明顯：

       大約30%患者沒有效果，而有效果的群體中，一半的病人仍患有腎病綜合征，1/3的患者仍會進(jìn)展為終末期腎病。

       也正因此，目前原發(fā)性膜性腎病已是導(dǎo)致透析的第一大原因，占比高達(dá)37%，甚至超過糖尿病腎病和高血壓腎病透析的總和（約30%）。

       所以，一款得到臨床驗證的原發(fā)性膜性腎病治療藥物，銷售額預(yù)期不會太低。而EVER001，不僅能治療原發(fā)性膜性腎病，總共可以治療4種原發(fā)性腎小球腎病，以及繼發(fā)性狼瘡性腎炎。

       上述適應(yīng)癥潛在群體規(guī)模約1000萬人，且除了IgA腎病有云頂新耀的耐賦康上市，其他適應(yīng)癥均未有治療手段獲批。

       因此，EVER001備受市場矚目。而機制、分子的多重優(yōu)勢，更是賦予其更高的價值期待。

       作為BTK抑制劑，EVER001作用于疾病發(fā)病機制的上游，減少B細(xì)胞的活化、增殖和分化，從而減少B細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體。除了B細(xì)胞，BTK抑制劑還能對多種細(xì)胞類型產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。

       而目前在腎病領(lǐng)域探索較多的B細(xì)胞靶向抗體，包括利妥昔單抗、CD38抗體或BAFF/APRIL抗體等，均只能影響B(tài)細(xì)胞的特定亞群。

       同時，EVER001是為數(shù)不多的口服小分子藥物，進(jìn)一步提高了“上限”。

       一方面，為其提供了額外安全性優(yōu)勢，允許在必要時停止治療，并能使B細(xì)胞功能在停藥后快速恢復(fù)；

       另一方面，為聯(lián)合療法探索提供更多可能。腎病在研療法較多，不同機制藥物或能互補，EVER001安全性良好，且口服帶來依從性優(yōu)勢明顯，因此未來聯(lián)用潛力不小。

       而相比于同類BTK抑制劑，EVER001在分子設(shè)計方面具有獨特優(yōu)勢。

       BTK抑制劑分為三類：共價不可逆、非共價可逆、共價可逆。目前，全球原發(fā)性膜性腎病進(jìn)展較快的BTK抑制劑中，只有EVER001屬于共價可逆的設(shè)計思路，具備更出色的選擇性、更強效靶點結(jié)合能力、更少的多脫靶毒性等綜合優(yōu)勢。

       也正因此，EVER001或能帶來更大的臨床價值，最終體現(xiàn)更高的商業(yè)價值。

BD預(yù)期升溫

       在1b/2a期臨床研究中，EVER001秀出了肌肉。

       根據(jù)劑量不同，該研究分為隊列1（100mg QD、100mg BID）、隊列2（200mg BID）。

       結(jié)果顯示，在隊列1中，抗-PLA2R抗體水平在第24周時已觀察到超過90%的下降；在隊列2中，第12周時已觀察到90%的下降。

       抗PLA2R抗體水平和臨床療效緊密相關(guān)，其降低預(yù)示臨床緩解，尤其是免疫學(xué)完全緩解。這在患者蛋白尿的下降層面得到了體現(xiàn)。第12周時，兩組的蛋白尿基本都下降了30%左右。

       在快速起效的同時，EVER001展現(xiàn)了極 佳的效果。

       隊列2在第24周時，免疫學(xué)完全緩解率達(dá)到100%，隊列1在第36周也達(dá)到90%。

       蛋白尿下降方面，隊列1在第36周時下降78.3%，隊列2在第24周時下降73.8%。隊列1在36周時蛋白尿緩解率達(dá)81.8%；隊列2在24周時蛋白尿緩解率則達(dá)85.7%。

       作為對比，現(xiàn)在指南推薦的利妥昔單抗聯(lián)合療法，在國內(nèi)開展的一些研究顯示，12個月的緩解率在60%左右，部分甚至低至40%。

       同時，EVER001的療效還能維持較長的時間。數(shù)據(jù)顯示，不管是隊列1和隊列2在停藥隨訪期（最長至52周）內(nèi)，免疫效應(yīng)均保持穩(wěn)定。在數(shù)據(jù)截止日期，兩組抗-PLA2R抗體水平下降比例都在100%。

       效果突出，EVER001的安全性也非常良好。其大多數(shù)不良反應(yīng)為1級或2級，且未觀察到傳統(tǒng)BTK抑制劑典型的不良反應(yīng)，也沒有嚴(yán)重的肝毒性。

       不同于腫瘤藥物，腎病作為一種需要長期用藥的疾病，對安全性的要求更嚴(yán)苛。很顯然，良好的安全性，是EVER001的一個加分項。

       從最新臨床數(shù)據(jù)看，EVER001不僅能顯著優(yōu)于利妥昔等現(xiàn)有藥物，還優(yōu)于潛在的BTK抑制劑競對，有望更大程度滿足原發(fā)性膜性腎病市場的臨床需求，從而獲得巨大的成功。

       這也預(yù)示，EVER001的BD預(yù)期要開始升溫了。

       在腎病市場探索的前沿療法并不少，上文提及的HI-Bio、Chinook、Alpine更是憑借核心管線，收獲大藥企青睞，創(chuàng)造了多個巨額收購案。

       這不僅體現(xiàn)了市場對腎病創(chuàng)新療法價值的高度認(rèn)可，也將成為EVER001估值的一個重要參考。

估值邏輯重塑

       EVER001更是讓市場看到，云頂新耀估值重塑的可能。

       基于穩(wěn)扎穩(wěn)打的思路，云頂新耀定下了license in、license out再到自主研發(fā)走向全球的循序漸進(jìn)的戰(zhàn)略目標(biāo)。但license in模式的過于成功，讓市場認(rèn)為云頂新耀只有“引進(jìn)”邏輯，而忽視了其他的價值。

       EVER001最新數(shù)據(jù)的公布，則展示出公司正加速走向戰(zhàn)略的第三階段，并且有能力兌現(xiàn)所有預(yù)期。

       不只是引進(jìn)，云頂新耀擁有EVER001在全球范圍內(nèi)開發(fā)用于治療腎病領(lǐng)域的權(quán)益。潛臺詞是，其做到了EVER001在原發(fā)性膜性腎病領(lǐng)域從0到1的開發(fā)。

       這并不容易。因為該病患者對治療的反應(yīng)存在很大的異質(zhì)性，加上長期管理和預(yù)后難度較大，研發(fā)難度極高。

       也正因此，腎病是BTK抑制劑較少涉足的領(lǐng)域。Insight數(shù)據(jù)庫顯示，2021年9月份云頂新耀踏入該領(lǐng)域之時，國內(nèi)22款BTK抑制劑中僅恒瑞醫(yī)藥的SHR-1459申報了膜性腎病。

       可以說，EVER001在原發(fā)性膜性腎病領(lǐng)域的研發(fā)，是云頂新耀完全基于自己的理解和探索、實踐，最終實現(xiàn)“破冰”，這驗證了其全面的R&D能力，不存在研發(fā)短板。

       因此，云頂新耀有能力繼續(xù)拓展新分子和開發(fā)新適應(yīng)癥，保證其在腎病，以及更多領(lǐng)域的布局持續(xù)深入，帶來更多高價值的“全球權(quán)益”產(chǎn)品。

       而公司過往突出的前瞻布局能力，更是保證了這一點。

       過去很長一段時間，由于機制復(fù)雜、臨床周期較長，腎病一直都是冷門領(lǐng)域。傳統(tǒng)的腎臟病臨床研究將死亡、終末期腎病等“硬”終點作為主要評估指標(biāo)，面臨長時間隨訪等綜合痛點，一定程度上造成了腎病高質(zhì)量的臨床試驗相對較少。

       但2021年以來，先是KDIGO指南建議將蛋白尿下降指標(biāo)作為藥物緩解IgA腎病進(jìn)展的合理替代終點，又是耐賦康成為FDA首個基于蛋白尿下降的替代臨床終點批準(zhǔn)首 款I(lǐng)gA腎病藥物，預(yù)示了腎病的研發(fā)門檻大幅降低。

       也正因此，近年來腎病市場才會呈現(xiàn)火熱的趨勢。而云頂新耀則做到了提早布局、完成卡位，證明了管理層的過人之處。

       這背后，得益于公司打造了成功的作戰(zhàn)體系。

       在特定疾病領(lǐng)域，云頂新耀通常會通過自有的頂尖科研團(tuán)隊組合全球資源，構(gòu)筑從研發(fā)、臨床甚至后續(xù)全球商業(yè)化運作的能力。

       正因此，在腎病領(lǐng)域，云頂新耀的理解絕 對是行業(yè)領(lǐng)先的，這保證了公司能夠不斷挖掘腎病領(lǐng)域的潛力分子，并制定合適的臨床策略，確保研發(fā)成果的轉(zhuǎn)化，實現(xiàn)全球價值最大化。在電話會議上，公司表示，未來將會基于獲益維度考慮，推進(jìn)EVER001相應(yīng)的國際化工作。

       可以說，EVER001的突圍，看似偶然，實則必然。未來，云頂新耀在研發(fā)、出海層面會給市場帶來更多驚喜。這個過程，也將伴隨著公司估值邏輯的切換。

總結(jié)

       春天的希望總是在寒冬中埋下，偉大的變革通常源于至暗時刻。

       過去幾年，中國創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展超出所有人預(yù)料。環(huán)境的突然變化，打了很多藥企一個措手不及，云頂新耀也一度未達(dá)市場預(yù)期，股價跌至冰點。

       但也恰恰是在過去幾年應(yīng)對極端挑戰(zhàn)時的思考和播種，推動了公司的脫胎換骨。

       2022年9月，隨著羅永慶加入，云頂新耀開啟一系列戰(zhàn)略改革。一方面，捋順了“聚焦藍(lán)海+雙輪驅(qū)動”的高效戰(zhàn)略打法，完成腎病、抗感染和自免等領(lǐng)域的布局，同時強化自研和mRNA技術(shù)平臺布局。

       另一方面，推動公司文化重塑，凝聚人心、提升戰(zhàn)斗力。得益于此，云頂新耀快速迎來了新生，2023年至今3款商業(yè)化產(chǎn)品上市，如今“雙輪驅(qū)動”的模式也即將進(jìn)入收獲期。

       可以說，雖然在2022年之前交了一筆學(xué)費，但公司卻獲得了穿越周期的能力，也成功重新贏回了市場的認(rèn)可。今年以來，其股價漲幅超120%

       能夠在動蕩中不斷重塑自我，預(yù)示著云頂新耀未來的路會越走越寬。這不僅是云頂新耀的故事，也是中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的根本邏輯。