ASH數(shù)據(jù)出爐：隱藏的ADC王者

       在血液瘤領(lǐng)域，ADC的預期變得越來越明確。

       2023年銷售額超過10億美元的ADC中，輝瑞的Adcetris（16.5億美元）位居第二，羅氏的Polivy銷售額也直逼10億美元。

       不難理解，得益于獨特的機制，ADC一方面能彌補部分血液瘤后線治療無藥可救的窘境。復發(fā)是血液瘤難以逃脫的問題，而ADC與化療、免疫治療的機制并不相同，因此在血液瘤的后線治療中仍能占據(jù)一席之地。

       另一方面，ADC還能成為前線療法的有效手段。雖然雙抗、CAR-T療法來勢洶洶，但ADC可以通過均衡的安全性和療效等綜合優(yōu)勢，換取更高的可及性。例如，Polivy成為近20年來獲FDA批準一線治療彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的首 款新療法；Adcetris的持續(xù)放量，也正是得益于其從后線到前線的躍遷。

       這樣的邏輯，將在更多新靶點上演。

       12月5日，據(jù)clinicaltrials官網(wǎng)，默沙東啟動了Zilovertamab Vedotin作為一線治療彌漫性大B細胞淋巴瘤的3期研究，凸顯了巨頭對ROR1 ADC在血液瘤治療中的期待。

       而在2024 ASH年會上，基石藥業(yè)發(fā)布的CS5001最新臨床數(shù)據(jù)，進一步引起了市場對于ROR1 ADC的關(guān)注。

       CS5001目前全球研發(fā)進展前二，ASH數(shù)據(jù)顯示，它在霍奇金淋巴瘤（HL）以及非霍奇金淋巴瘤（NHL）中，甚至在某些惰性的B細胞NHL中（MZL、FL等）, 均展現(xiàn)出“攪局”的能力：治療潛力突出，且安全性良好。

       這也明確了，血液瘤將成為ROR1 ADC的價值催化劑。

認知大扭轉(zhuǎn)

       作為一個理想的成藥靶點，ROR1 ADC在血液瘤領(lǐng)域并不是新話題，先驅(qū)Zilovertamab Vedotin（VLS-101）早早被默沙東以27.5億美元高價收購。

       但這并不是終點。

       近年來，新一代ROR1 ADC分子，在療效和安全性的平衡之道上，進一步改變著市場的認知。

       基石藥業(yè)的CS5001就是其中的佼佼者。在ASH上更新的首次人體研究數(shù)據(jù)顯示，CS5001針對多線經(jīng)治的晚期B細胞淋巴瘤有很強的競爭力：

       其在初步選定的II期推薦劑量（RP2D）水平第8劑量組（125 μg/kg）的晚期B細胞淋巴瘤患者中，ORR達到了76.9%。

       針對HL的總體ORR達到60%，第8劑量組中3名可評估的HL患者均達到完全或部分緩解。如果后續(xù)保持這一趨勢，CS5001將會重塑霍奇金淋巴瘤后線治療的格局。

       針對包括DLBCL在內(nèi)的非霍奇金淋巴瘤，在第8劑量組的10名可評估患者中，ORR更是高達70%。

       上述數(shù)據(jù)表明，CS5001有望成為晚期B細胞淋巴瘤的新選擇。該研究中，81.8%的患者之前接受過至少3線的系統(tǒng)性抗腫瘤治療，第8劑量組中接受過CART和干細胞移植治療的患者占比各超過20%。換句話說，CS5001是在幾乎無藥可用的末線患者中，拿出了可觀的療效數(shù)據(jù)。

       并且，該臨床入組也充分考慮到淋巴瘤亞型較多的特點，33例晚期B細胞淋巴瘤患者包括17例DLBCL、11例HL、2例濾泡性淋巴瘤（FL）、1例套細胞淋巴瘤（MCL）、1例邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）及1例高級別B細胞淋巴瘤（HGBCL）。從結(jié)果來看，CS5001在侵襲性和惰性淋巴瘤中均有初步療效，意味著其后續(xù)能夠覆蓋更多群體。

       證明臨床價值的同時，CS5001也推高了ROR1 ADC預期。

       非頭對頭對比下，其療效數(shù)據(jù)潛在優(yōu)于Zilovertamab Vedotin。后者在本次ASH大會上公布的DLBCL II期數(shù)據(jù)顯示，ORR僅29%；并且，CS5001在同一適應癥與其它靶點ADC藥物相比也不遜色。2021年獲FDA加速批準的靶向CD19的ZYNLONTA，ORR不足50%；而靶向CD79b的Polivy與bendamustine和rituximab聯(lián)用獲批的實驗中, ORR為45% (n=40).

       面對CAR-T、雙抗等產(chǎn)品，CS5001也有對壘的空間。CD19 CAR-T針對R/R B細胞NHL的ORR介于50%-93%之間，但制備周期長、覆蓋患者范圍有限，始終是CAR-T難以忽視的問題。CAR-T的痛點，正是CS5001的機會。

       與此同時，一個小細節(jié)又留下了更大的遐想空間。

       第8劑量組中接受過CAR-T的患者占比超過20%。這意味著：CS5001在與CAR-T競爭的同時，也可能互補，成為后者耐藥群體CAR-T治療中橋接治療的選擇。從目前的研究來看，CAR-T療法后復發(fā)仍是一個棘手的問題，需要有人挺身而出。

       CS5001進一步超出市場預期點還在于，不僅療效突出，且兼顧了安全性。

       截至目前的10個劑量組中，均未報告有劑量限制性毒性（DLT），CS5001耐受性良好。具體來看，CS5001不存在CAR-T、雙抗特有的CRS和ICANS反應，并且3級或以上的TRAEs比例，在已獲批的血液瘤ADC藥物中處于較低水平，還主要是臨床方便管理的反應。

       傳統(tǒng)ADC往往難以平衡療效和安全性，例如ZYNLONTA安全性問題就較為突出，在關(guān)鍵 II 期 LOTIS-2 研究中，73.8%的患者報告≥3級TEAE，所有治療人群中有24.8%的患者發(fā)生導致治療中止的TEAE。

       而腫瘤藥物向前線躍遷的可能性以及聯(lián)用空間的大小，卻取決于安全性。也正因此，安全性問題是ADC研發(fā)過程中不可忽視的一點，這也正是CS5001的看點?；谀壳暗陌踩詳?shù)據(jù)，CS5001向一線治療的推進路線圖清晰可見。

       當越來越多類似CS5001分子的出現(xiàn)，我們更應該重視ROR1 ADC的價值。

價值加速器

       創(chuàng)新藥研發(fā)是一場雙向奔赴的過程。藥企為患者帶來更好的治療手段，同時也能獲得合理的回報。臨床價值越大，對應的商業(yè)價值也越豐厚。

       血液瘤領(lǐng)域的發(fā)展，充分詮釋了這一點。盡管血液瘤的發(fā)病率相對較低，但隨著患者生存周期的延長，“累積效應”愈發(fā)顯著，導致存量患者規(guī)模龐大，進而催生了許多重磅炸彈級藥物。

       Adcetris近20億美元的年銷售額，主要建立在HL適應癥領(lǐng)域，而HL僅占淋巴瘤約10%。

       在惡性淋巴瘤中占比近90%的非霍奇金淋巴瘤市場，更是涌現(xiàn)了包括BTK抑制劑在內(nèi)的許多現(xiàn)象級單品，未來還會繼續(xù)。

       以DLBCL為例，作為非霍奇金淋巴瘤中最重要的亞型，在中國和全球分別有超過20萬和近100萬的存量患者。在僅有DLBCL適應癥獲批的情況下，羅氏的新一代CD20抗體Columvi預計2028年銷售額將超10億美元。

       如今，ROR1 ADC在血液瘤研發(fā)持續(xù)深入，無疑也會收獲市場的價值預期回饋。

       類似于CS5001，其初步數(shù)據(jù)表明對于霍奇金淋巴瘤和包括了侵襲性和惰性多種亞型的非霍奇金淋巴瘤均有效，且競爭實力不容小覷。如果未來保持這一趨勢，CS5001在血液瘤領(lǐng)域理應成為一款“重磅炸彈”。

       血液瘤預期的提升，或給ROR1 ADC的研發(fā)熱情再添一把火。

       ROR1 ADC橫跨實體瘤+血液瘤。研究表明，ROR1在各種實體瘤中的表達概率很高，在三陰性乳腺癌和肺腺癌中的占比約為50%。

       目前領(lǐng)銜企業(yè)對ROR1 ADC的探索也包括實體瘤。

       例如，今年基石藥業(yè)在ASCO公布的數(shù)據(jù)顯示，CS5001在多個多線治療的晚期實體瘤中，特別是在非小細胞肺癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌和卵巢癌的治療中具有更積極的結(jié)果。

       實體瘤價值向來不菲。在美股市場，任何一款有潛力在非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、胰腺癌突圍的藥物，都能收獲較高的市場期待。Revolution就曾依靠其pan-KRAS抑制劑在胰腺癌的積極預期，撐起了百億美元的估值。

       ROR1 ADC若在實體瘤領(lǐng)域有更積極的進展，必然也能擁有百億美元的想象空間。再加上血液瘤預期的兌現(xiàn)，ROR1 ADC大概率會成就新一代現(xiàn)象級的藥王。

       理論能否轉(zhuǎn)化為實際效果尚不確定，但越來越多的藥企正在用實際行動表明認可這一點。

卡位賽槍響

       ROR1 ADC吸引了越來越多的全球挑戰(zhàn)者入場。

       今年6月，積極布局ADC領(lǐng)域的華東醫(yī)藥，其新分子HDM2005獲批進入臨床階段，計劃開展對晚期腫瘤的臨床探索。從華東醫(yī)藥的表態(tài)來看，公司對HDM2005寄予厚望。

       除了華東醫(yī)藥，石藥集團、科倫博泰、翰森制藥等實力派玩家，也都開始進入ROR1 ADC領(lǐng)域。

       這表明，在基石藥業(yè)CS5001等領(lǐng)跑者積極臨床數(shù)據(jù)的推動下，市場對于ROR1 ADC的預期正迅速升溫，因此藥企正加速追趕。

       而角逐ROR1 ADC市場，需要的不僅僅是速度。

       ADC分子的“零部件”多，改造的維度更多，不同分子之間的實力差異明顯。在目前全球先進的分子中，CS5001的設(shè)計有明顯的綜合優(yōu)勢。

       首先，CS5001搭載的是新一代ADC主流的毒素——DNA抑制劑類藥物。

       過去，很多ADC藥物采用的毒素是以MMAE為代表的微管蛋白抑制劑。微管蛋白抑制劑雖然毒性較強，但只能針對處于細胞分裂期的腫瘤細胞，而對非分裂和靜態(tài)細胞的癌細胞無計可施。更重要的是，由于細胞靶點微管蛋白的豐富性，這些藥物需要以相對較高的濃度內(nèi)化到細胞的細胞質(zhì)中，而表達低水平的癌癥靶點無法用這種靶向微管蛋白的 ADC 來解決。

       在這一邏輯下，以拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑、PBD（吡咯并苯二氮卓類）等DNA合成抑制劑成了新一代ADC藥物毒素的首選，CS5001采用的正是PBD。

       其次，連接子方面，CS5001也做出了創(chuàng)新。

       過去，為了避免脫靶毒性，通常采用不可裂解連接子。不過，不可裂解連接子并沒有能夠成功的避免脫靶毒性，反倒降低了部分ADC的可耐受劑量。因此，最新的ADC通常采用循環(huán)系統(tǒng)中穩(wěn)定性好且可以精準在腫瘤中裂解的連接子。

       CS5001采用專有的腫瘤可切割連接子和吡咯并苯二氮卓類藥物（“PBD”）前藥設(shè)計。只有在到達腫瘤后，連接子和前藥才會被裂解以釋放PBD毒素，引起導致癌細胞致命的DNA 交聯(lián)。PBD前藥設(shè)計可有效減少傳統(tǒng)的游離的PBD帶來的系統(tǒng)性的毒性問題。

       除此之外，CS5001定點偶聯(lián)技術(shù)也具有優(yōu)勢。DAR值均一且ADC分子整體穩(wěn)定性高，治療效果和安全性可預見，有利于實現(xiàn)均質(zhì)生產(chǎn)和大規(guī)模生產(chǎn)。

       在越發(fā)成為慢性病的血液瘤領(lǐng)域，安全性意味著更大的統(tǒng)治力。因此，后來者要想在ROR1 ADC領(lǐng)域脫穎而出，結(jié)構(gòu)設(shè)計必須兼顧療效和安全性。

主打預期差

       一路走來的ROR1 ADC，反映了生物科技產(chǎn)業(yè)的發(fā)展規(guī)律：

       在技術(shù)大航海時代，許多過去被“忽視”的靶點正在以光速向前發(fā)展。從被忽視到價值驗證，這種預期差隨時都在上演。

       不僅僅是靶點，biotech也在上演這樣預期差。在行業(yè)寒冬中，多數(shù)生物科技公司保持著低調(diào)和沉默，蟄伏在MNC光芒和熱門BD交易的背后，推動更多研究成果的產(chǎn)出。

       就如在ROR1 ADC領(lǐng)域，領(lǐng)銜的公司從之前的MNC變成了如今的基石藥業(yè)。在市場傳統(tǒng)認知中，這顯然是未曾預料到的事情。

       意料之外，卻是在情理之中。

       面對波折，biotech群體最不能缺的就是韌性?；帢I(yè)料想也是如此，它保持了一貫的研發(fā)優(yōu)勢，一直在積極求變，這才有了CS5001的驚艷以及未來更多的可能性。如今，基石藥業(yè)2.0的管線主打差異化競爭，PD-1/VEGFA/CTLA4三抗、EGFR/HER3雙抗及ADC、ITGB4 ADC、SSTR2系列管線，自免雙抗管線已經(jīng)浮出水面。

       客觀來看，biotech若想徹底扭轉(zhuǎn)市場預期，還需要更多時間……但近兩年的轉(zhuǎn)變，足以進一步告訴市場，對于創(chuàng)新藥行業(yè)，我們需要絕 對的耐心和信心。