醫(yī)藥行業(yè)的2024：減肥藥革命、中國創(chuàng)新與AI

       過去一年，美國生物醫(yī)藥VC幾乎“全軍覆沒”，甚至跑輸了XBI指數(shù)11個點，就連TOP級VC也堪堪跑贏指數(shù)5個點。

       對投資者來說，這不是什么好消息，但對藥企來說，這些VC手握重金，今年大概募集了250億美元。

       這意味著，未來他們可能會在一級市場大撒幣。當(dāng)然，資金愈發(fā)流向頭部項目，1億美元以上的融資占整體融資市場的65%。

       手握重金的還有各大藥企，強勁的現(xiàn)金和借債能力為他們提供了充足彈藥，他們正在加速補強收購，買買買。

       接下來，并購市場將依然活躍。

       GLP-1是所有人必須參與的代謝和肥胖革命。除了顛覆制藥業(yè)，甚至還會對食品飲料、美國就業(yè)和人力資源福利、藥物分銷模式帶來巨大影響。

       減肥藥有多強？禮來、諾和諾德登頂，徹底改寫制藥TOP10市值榜單。過去三年，禮來、諾和諾德創(chuàng)造的價值，比所有新成立的biotech過去20多年來創(chuàng)造的價值，還要高。

       盡管減肥藥已經(jīng)夠猛了，但是相比人工智能、機器學(xué)習(xí)，還是小巫見大巫。

       因為，英偉達(dá)當(dāng)前的市值，基本等于前十大藥企市值總和。果然，科技才是第一生產(chǎn)力。

       除此之外，China成為不可忽視的存在。

       盡管地緣政治風(fēng)險不斷，但在美國醫(yī)藥VC眼中，中國不僅是西方制藥低成本、高質(zhì)量的合作伙伴，更是正在成為全球?qū)＠幬飫?chuàng)新的源泉。

       以上，大概是全球頂尖的醫(yī)藥VC機構(gòu)Atlas對2024年的總結(jié)。自2013年，Atlas連續(xù)都發(fā)布年度報告。

       那么，關(guān)于2024年，Atlas到底是如何判斷的，未來發(fā)展趨勢又將如何？

減肥藥革命

       第一個關(guān)鍵詞就是減肥藥。在Atlas合伙人之一Bruce Booth看來，這是一場必須參與的代謝和肥胖革命。

       10年時間滄海桑田。2014年，4款減肥藥物的減重效果微不足道，且副作用令人非常不安。因此，整個賽道的商業(yè)價值幾乎為0。

       到了2024年，美國人肥胖的情況并沒有太大變化，甚至擺脫了肥胖高峰，但是減肥藥的商業(yè)價值完全不同。禮來和諾和諾德的減肥藥物，用效果徹底引爆了這一市場。

       2024年，Zepbound和Wegovy的銷售額達(dá)到160億美元，并且Bruce Booth預(yù)計2034年GLP-1市場銷售額可能達(dá)到1200億美元。

       現(xiàn)在還僅僅是減肥，GLP-1還有能治一切的潛力。如果從腎臟疾病開始，就會對健康產(chǎn)生巨大好處，比如，真正減少肝臟疾病中的不良腎臟事件，改善心臟疾病，減緩糖尿病進展速度，解決睡眠問題。除此之外，藥企還在研究GLP-1降低阿爾茲海默癥進展的風(fēng)險。

       以上種種，導(dǎo)致市場極度興奮，目前有超過75種藥物正在進行肥胖癥臨床開發(fā)，絕大部分屬于GLP-1。

       基于此，Bruce Booth將其稱之為重塑制藥行業(yè)的存在，并將其類比為70年代面世的他汀類藥物。

       1987年、1989年，默沙東推出了Mevacor和Zocor，隨后BMS推出了pravachol，這些只是將他汀類藥物帶到了重磅炸彈的入口，輝瑞的Lescol和Crestor才是最終的贏家，占據(jù)了大頭。他汀類藥物中大部分價值是具有同類潛力的藥物創(chuàng)造的。

       藥企也在研究他汀類藥物其他的多效性，比如癌癥、阿爾茨海默癥，不幸的是，這些研究對整個他汀類藥物的影響并沒有超過邊際影響；除此之外，還有聯(lián)合療法、pcsk9新機制的研發(fā)。Atlas表示，藥企在那段時間，很難不加入這一潮流。

       因為這是行業(yè)的主要增長動力，如果你不加入，就會落后。

       這與當(dāng)前的GLP-1很相似，諾和諾德、禮來有先發(fā)優(yōu)勢，但有很多藥企緊隨其后，很多投資機構(gòu)也參與其中。

       這是一場必須參與的代謝和肥胖革命，目前正處于早期階段。

       Atlas之所以稱之為革命，是因為除了重塑制藥業(yè)，可能還會諸多行業(yè)產(chǎn)生影響。

       比如飲料和食品行業(yè)今年一年，加工食品消費就減少了60億美元，這可能歸因于GLP-1；再比如，丹麥50%的GDP增長由它驅(qū)動；

       甚至這也在重塑美國的就業(yè)和人力資源福利，重塑藥物銷售模式，禮來等帶頭推進的線上藥房，等一切塵埃落定，最終可能會改變行業(yè)的商業(yè)化和分銷模式。

中國創(chuàng)新崛起，并購加速

       第二個關(guān)鍵詞是，中國。

       Atlas表示，盡管地緣政治因素存在，但毋庸置疑的是，中國是西方制藥低成本、高質(zhì)量的合作伙伴。

       如下圖所示，大多數(shù)研發(fā)階段的公司都與不同的CXO展開合作，其中大多數(shù)組織來自中國。

       曾經(jīng)，中國是一個新興的全球制藥市場，但如今中國是全球?qū)＠幬飫?chuàng)新的源泉，也是全球藥企參與者的所在地，包括拜恩泰克這樣有抱負(fù)的生物技術(shù)公司。

       對西方藥企來說，來自中國的創(chuàng)新至關(guān)重要。Atlas列舉了大量與海外藥企引進中國創(chuàng)新藥的BD合作，比如康方生物頭對頭擊敗K藥。

       不僅是癌癥領(lǐng)域，在自免、心臟代謝和其他疾病領(lǐng)域，交易也很多。

       展望未來，隨著更多中國創(chuàng)新成果的涌現(xiàn)，以及大藥企補強收購的需求，各類交易或許還將繼續(xù)活躍。

       Atlas指出近年來并購交易活躍，2023年全球前20的大藥企近半創(chuàng)新來自外購。今年以來，大藥企更是一直在進行補強收購。

       盡管BD合作交易數(shù)量下降，甚至低于10年前的水平，但是預(yù)付款數(shù)額巨大，幾乎是10年前的2倍。

       關(guān)于并購市場的未來，Atlas認(rèn)為前景可期待，因為這些大藥企彈藥充足。

AI/ML，比減肥藥更強的存在

       第三個關(guān)鍵詞是人工智能和機器學(xué)習(xí)。這個領(lǐng)域同樣熱鬧非凡，炒作與價值并存。

       2014年，最熱門的項目之一是RECURSION，它們的愿景是希望在10年內(nèi)推出100個臨床項目。

       Atlas認(rèn)為，這在當(dāng)時很令人難以置信。因為創(chuàng)新藥研發(fā)本身難度很高，成立10年、擁有五種藥物臨床的生物科技公司都是令人難以置信的生產(chǎn)力。

       而人工智能的出現(xiàn)改變了一切，它對藥物研發(fā)的過程產(chǎn)生針對性影響。比如阿爾法折疊幫助預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

       在臨床前開發(fā)能夠預(yù)測毒性或創(chuàng)造更好的藥物生產(chǎn)路線，篩選患者；注冊臨床實驗階段，幫助編寫監(jiān)管文件撰寫，這是大型語言模型的明顯優(yōu)勢領(lǐng)域。

       但從根本上來說，考慮到人類生物學(xué)的復(fù)雜性和海量數(shù)據(jù)集的缺失，Atlas認(rèn)為人工智能和機器學(xué)習(xí)對藥物研發(fā)的影響，將更可能是進化而并非革命。

       換句話說，人工智能更可能是輔助，提升效率，而不是徹底改變藥物研發(fā)流程，我們也不會看到藥物發(fā)現(xiàn)從多年的過程縮短至幾周或幾天。

       盡管如此，Atlas強調(diào)所有人都必須關(guān)注人工智能的動態(tài)與演變。因為，這是一個比減肥藥更強的存在。

       減肥藥有多強？過去5年，大型科技股上漲150%，標(biāo)普500指數(shù)上漲約100%，與之相比，大型醫(yī)療保健指數(shù)落后，XBI更是明顯落后。

       但是，與減肥藥相關(guān)的藥企股價表現(xiàn)十分亮眼。Atlas將其命名為肥胖5，包括禮來、諾和諾德、安進，以及兩家市值超過50億美元的biotech，年內(nèi)漲幅達(dá)93%。這是科技領(lǐng)域7巨頭今年所顯示的平均漲幅的兩倍。

       GLP-1已經(jīng)重塑了制藥行業(yè)市值排行榜。

       如下圖所示，2014年至2019年，制藥五巨頭的排名并沒有真正變化，但是到了2024年，禮來、諾和諾德異軍突起，直登榜首。要知道，禮來2014年壓根不在榜上，輝瑞則跌到了第十。

       如果僅看過去3年，禮來和諾和諾德的市值飆升幅度更是驚人。

       2000年以來，有700多家生物技術(shù)公司上市，其中300家仍在交易，如果再加上另外300家公司的并購價值，整體略高于3500億美元，這些公司帶來的價值不到1萬億美元。

       而禮來和諾和諾德在過去3年創(chuàng)造的價值，比所有新成立的生物技術(shù)上市公司20多年來創(chuàng)造的價值，還要高。

       盡管減肥藥已經(jīng)夠猛了，但是相比人工智能、機器學(xué)習(xí)，還是小巫見大巫。

       英偉達(dá)當(dāng)前的市值，基本等于前十大藥企市值總和。

       但收入層面，前十大藥企的收入約為5000億美元，英偉達(dá)只有60億美元。

自免爆發(fā)與腫瘤免疫回歸

       自免市場正在爆發(fā)。通過過去10年的回顧，Altas認(rèn)為我們正在進入一個全新的階段，大量新產(chǎn)品有可能涌現(xiàn)。

       如下圖所示，24個熱門靶點，幾乎每個都有10個以上的產(chǎn)品在研，競爭十分激烈。

       但這并不影響藥企的熱情，因為自免市場具有巨大的商業(yè)前景。這也是為什么近兩年發(fā)生了大量自免藥物的并購，總額超過400億美元。

       腫瘤免疫的研發(fā)活力正在重新顯現(xiàn)。

       10年前，PD-1的出現(xiàn)，我們進入了腫瘤免疫治療時代。Altas認(rèn)為，不幸的是，在PD-1成功后，它成為了我們多年來看到的幾乎每個宣傳片的主要內(nèi)容。

       特別是K藥引發(fā)了人們對于PD-1研發(fā)熱潮。然而，花費了數(shù)億美元的試驗，幾乎沒有帶來新的變革突破。今年，基因泰克還關(guān)閉了腫瘤免疫學(xué)部門，將其合并回腫瘤學(xué)。

       10年后，令人興奮的是精準(zhǔn)腫瘤學(xué)已經(jīng)回歸，ADC、雙抗、分子膠、T細(xì)胞接合器，研發(fā)如火如荼。

       這背后是各類新機制模式的增長。從mRNA到CRISPR到TPD。當(dāng)然，考慮到制造與分銷的復(fù)雜性，最終也只有少數(shù)贏家；相比生物制劑，口服藥依然是很多患者的首選。

       在這樣背景下，藥物研發(fā)的效率仍在下滑。過去10年，藥物研發(fā)成本已經(jīng)由13億美元上升至23億美元，注冊試驗所需要的時間也由16.2個月增長至25.3個月。

       新藥研發(fā)上市成功率從2014年的15%降至10.8%。而從藥物價值來看，峰值也有所下降。當(dāng)今排名前20的藥企公司平均管道價值，在過去10年下降了31%。

資本周期的起伏

       今年，大型醫(yī)療保健指數(shù)、XBI依然落后標(biāo)普指數(shù)及科技股的表現(xiàn)。

       但是，Atlas預(yù)計9月份以來美聯(lián)儲降息，到明年7月份將下調(diào)約200個基點，這對于生物科技行業(yè)是一個利好。

       這樣的利率水平能夠從場外帶來資金。目前，場外資金處于歷史最高水平，隨著利率的降低，這些資金將回流股市。

       事實上，今年VC已經(jīng)募集了相當(dāng)多的資金，接近250億美元。

       只不過，醫(yī)藥VC的回報表現(xiàn)，一言難盡。

       過去一年，市場上包括頭部基金在內(nèi)的所有基金，無論是相比XBI指數(shù)還是相比羅素2000指數(shù)，回報率都不理想。當(dāng)然，如果看5年數(shù)據(jù)，頭部基金的回報率還是有吸引力的。

       Bruce Booth直言，這取決于你所選擇的基金經(jīng)理，畢竟他們始終是風(fēng)投業(yè)務(wù)價值的重要驅(qū)動因素。

       整體來看，VC、IPO在醫(yī)藥融資市場的比重變化并不大，除了2015年、2018年市場泡沫，及大流行泡沫加劇出現(xiàn)了一些峰值，其他時間大致相同。

       盡管醫(yī)藥市場情緒尚未徹底扭轉(zhuǎn)，但是，如果從二級市場融資角度來看，今年一季度的融資額其實是有史以來第二高。而今年以來，大多數(shù)藥企的融資是機會主義融資，即圍繞新數(shù)據(jù)、新進展而獲得融資。

       估值方面，今年完成的融資基本是持平或下跌的情況。同時，資金愈發(fā)流向頭部項目，其中1億美元以上的融資占整體融資市場的65%，遠(yuǎn)超2014年的情況，這也推動平均融資額的增長。

       而融資平均值與中位數(shù)間的差距達(dá)到了10年之最，這也意味著資本集中在更少的公司上。

       IPO方面，相比2022年已經(jīng)明顯好轉(zhuǎn)，但落后于過去10年大部分時間，平均每個季度10-15次IPO的表現(xiàn)。

       IPO前估值4.5億美元，相比10年前增長了3倍；一個明顯的區(qū)別在于，今天的估值更多是受到臨床后期階段資產(chǎn)的支撐。也就是說，市場更加青睞晚期項目。

       無論是一二級市場融資還是IPO，市場正在逐步好轉(zhuǎn)，回歸常態(tài)。但是，Atlas依然發(fā)出了警告。

       Atlas從藥企人員流動（跳槽減少）以及其他成本的下降，向我們展示整個市場依然處于降溫之中。

       比如，藥企正在勒緊腰帶，無論是辦公場地還是GMP工廠場地的需求均大幅下降。對新租戶來說，這可能是近20年來最 好的時候。

       再比如，投行收取的費用也在下降，比如并購的交易費用下降了40%。在金融服務(wù)方面，IPO募資規(guī)模也縮水25%左右。

       因此，Atlas建議每個人都要對此做出反應(yīng)，更加保守，勒緊腰帶。

       就像Bruce Booth在報告開篇所說的，“愿你生活在有趣的時代”。