“三劍客”角逐千億市場(chǎng)，透視云頂新耀抗生素底牌

       人類歷史上，抗生素的應(yīng)用，不僅挽救了無(wú)數(shù)人的生命，還把人類平均壽命提高了十年以上。

       但挑戰(zhàn)仍然存在。大規(guī)模的使用，隨之而來(lái)的耐藥性問(wèn)題愈發(fā)嚴(yán)重。WHO已經(jīng)發(fā)出警告：

       到2050年，每年可能約有1000萬(wàn)人死于抗生素耐藥，這將超過(guò)癌癥的死亡人數(shù)。

       我們需要升級(jí)武器庫(kù)，雖然這并不容易。受限于“難度開(kāi)發(fā)大、使用受限并且更新迭代較快”等因素，抗生素研發(fā)隊(duì)伍日漸縮小。

       但，總有人挺身而出。例如，云頂新耀的抗生素布局，不斷迎好消息。

       在美國(guó)時(shí)間10月16日-20日召開(kāi)的美國(guó)感染性疾病周（IDWeek）上，依拉環(huán)素（依嘉®）公布了多項(xiàng)最新研究結(jié)果，論證了療效、安全性等綜合實(shí)力的強(qiáng)勁。

       而11月17日，由國(guó)家衛(wèi)生健康委抗菌藥物臨床應(yīng)用與耐藥評(píng)價(jià)專家委員會(huì)發(fā)起并主辦的“依拉環(huán)素臨床應(yīng)用綜合評(píng)價(jià)項(xiàng)目”終期報(bào)告發(fā)布，更是進(jìn)一步為其在臨床應(yīng)用中，提供了更扎實(shí)的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。

       積極研究結(jié)果的持續(xù)公布，預(yù)示著云頂新耀在解決抗生素耐藥問(wèn)題方面，將扮演起關(guān)鍵先生的角色。

       一、依拉環(huán)素價(jià)值愈發(fā)凸顯

       作為全球首 個(gè)新型全合成含氟四環(huán)素類抗菌藥，依拉環(huán)素被視為新一代超級(jí)細(xì)菌克星。

       核心原因在于，基于分子設(shè)計(jì)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，依拉環(huán)素藥效全面提升，具備抗菌譜廣、抗菌活性更強(qiáng)、組織濃度更高、安全性更好等綜合優(yōu)勢(shì)。

       去年，依拉環(huán)素被美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)、歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會(huì)等多個(gè)國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦，用于包括碳青霉烯類耐藥在內(nèi)的多重耐藥菌感染的治療方案。

       今年，WHO更新了“醫(yī)學(xué)上重要的抗微生物藥物”清單，將氟環(huán)素單獨(dú)歸類為新的抗菌藥物類別，而依拉環(huán)素為該類中唯一藥物。

       此次在IDWeek公布的體外研究結(jié)果，則進(jìn)一步證明了，其作為全球首 個(gè)且唯一的全新一類的抗菌藥物—氟環(huán)素類，抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)。

       具體來(lái)看，一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，依拉環(huán)素體外對(duì)碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的高度敏感性，支持在臨床微生物實(shí)驗(yàn)室中使用MTS和紙片擴(kuò)散法檢測(cè)依拉環(huán)素的藥物敏感性結(jié)果一致性和穩(wěn)定性。

       另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，自2018年獲FDA批準(zhǔn)以來(lái)，無(wú)論地理區(qū)域或感染部位如何，依拉環(huán)素對(duì)所檢測(cè)的臨床相關(guān)病原菌都持續(xù)保持較高的敏感性，依拉環(huán)素在海外上市5年來(lái)穩(wěn)定的體外抗菌活性支持其治療由革蘭陰性和革蘭陽(yáng)性菌引起的復(fù)雜性腹腔感染。

       抗生素的使用，依賴于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)提供更多的循證證據(jù)。積極研究成果越多，也意味著依拉環(huán)素的臨床地位越穩(wěn)固。IDWeek上公布的結(jié)果如此，“依拉環(huán)素臨床應(yīng)用綜合評(píng)價(jià)項(xiàng)目”終期報(bào)告的發(fā)布更是這樣。

       正如上文提及，該項(xiàng)目由國(guó)家衛(wèi)生健康委抗菌藥物臨床應(yīng)用與耐藥評(píng)價(jià)專家委員會(huì)發(fā)起，目的在于“為國(guó)家制定相關(guān)政策提供數(shù)據(jù)支持，更好地服務(wù)于患者”，規(guī)格極高。并且，納入了3369例患者病例，囊括ICU、血液科、移植科、呼吸科、急診科及感染科等，患者數(shù)量規(guī)模大且科室全面，具備臨床參考價(jià)值。

       “依拉環(huán)素臨床應(yīng)用綜合評(píng)價(jià)項(xiàng)目”終期報(bào)告，透露出兩大積極信息。

       第一，顯示出良好耐受性的同時(shí)，治療效果一如既往優(yōu)秀。依拉環(huán)素治療3天時(shí)的整體有效率為91.1%，治療結(jié)束時(shí)整體有效率為90.1%，患者平均3.2天退熱。這份終期報(bào)告的發(fā)布，相當(dāng)于告訴臨床醫(yī)生，依拉環(huán)素是值得信賴的。

       第二，依拉環(huán)素潛在臨床應(yīng)用場(chǎng)景廣泛。依拉環(huán)素的高效，建立在多科室、多耐藥菌的基礎(chǔ)上：在ICU、血液科、移植科、呼吸科等多個(gè)科室均能發(fā)揮威力，對(duì)碳青霉烯耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）、肺炎克雷伯菌等多種病原體都有極 佳的效果，進(jìn)一步凸顯了臨床價(jià)值。

       要知道，上述耐藥菌相當(dāng)棘手。例如，CRAB被視為21世紀(jì)最 具挑戰(zhàn)性公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，排在WHO最新發(fā)布的細(xì)菌重點(diǎn)病原體清單關(guān)鍵優(yōu)先級(jí)首位。

       作為院內(nèi)感染的頭號(hào)病原菌，CRAB大多是廣泛耐藥株，可供選擇的抗菌藥物很少，臨床研究顯示多黏菌素及替加環(huán)素單藥治療失敗率均較高。而敏感性數(shù)據(jù)顯示，依拉環(huán)素針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌達(dá)95.5%，因此能為臨床治療帶來(lái)新的選擇和希望。

       另外，其針對(duì)肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌等，敏感率也分別達(dá)95.5%、92.5%、72.1%和80.0%（根據(jù)ChinaCAST折點(diǎn)）。

       突出的臨床價(jià)值，也讓依拉環(huán)素上市之后，得到越來(lái)越多臨床醫(yī)生的認(rèn)可。

圖片來(lái)源：天風(fēng)證券研究所

       二、“三劍客”版圖浮現(xiàn)

       在抗感染領(lǐng)域，云頂新耀布局深入：

       除了依拉環(huán)素，還包括頭孢吡肟-他尼硼巴坦、EVER206等高價(jià)值管線。

       其中，頭孢吡肟-他尼硼巴坦是同類最佳β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑（BL/BLI），預(yù)計(jì)2025年遞交上市申請(qǐng)，成為抗感染領(lǐng)域的另一把“尖刀”。

       80%的超級(jí)細(xì)菌耐藥的原因是，細(xì)菌產(chǎn)生了β-內(nèi)酰胺酶。這種酶可以水解掉碳青霉烯類藥物中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，使藥物失去抗菌活性，臨床上最棘手的是絲氨酸酶和金屬酶。尤其金屬酶，能有效水解除單環(huán)類抗菌藥物以外的幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素，含金屬酶的細(xì)菌常被稱為“超級(jí)細(xì)菌”，給臨床帶來(lái)嚴(yán)重威脅。

       基于耐藥機(jī)制，頭孢+酶抑制劑聯(lián)用，是耐藥菌感染治療武器庫(kù)中重要的一派，對(duì)某些β-內(nèi)酰胺酶所致的耐藥菌株有明顯抑制作用。

       但現(xiàn)有藥物的局限性也很明顯，一是覆蓋范圍有限，二是近年來(lái)國(guó)內(nèi)金屬酶型的耐藥細(xì)菌檢出率有所增加。這也意味著，要應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)峻的抗生素耐藥問(wèn)題，我們還需要不斷升級(jí)武器，新型的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑也在不斷開(kāi)發(fā)之中。

       頭孢吡肟-他尼硼巴坦的核心看點(diǎn)，是對(duì)絲氨酸和金屬-β-內(nèi)酰胺酶均具有強(qiáng)效選擇性抑制活性。

       根據(jù)III期臨床研究，頭孢吡肟-他尼硼巴坦對(duì)比了其與美羅培南治療復(fù)雜性尿路感染（包括急性腎盂腎炎）成年患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，在微生物學(xué)意向治療人群中，頭孢吡肟/他尼硼巴坦在療效判定訪視（第19-23天）的微生物學(xué)和臨床復(fù)合成功率的主要療效終點(diǎn)上優(yōu)于美羅培南。

       除此之外，由于頭孢吡肟-他尼硼巴坦能夠覆蓋依拉環(huán)素未能覆蓋的銅綠假單胞菌，因此它與依拉環(huán)素聯(lián)手，能夠做到抗菌譜的全覆蓋，進(jìn)一步增強(qiáng)云頂在抗感染領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)力。

       而EVER206作為一種新型的多黏菌素類抗生素，有望解決老多黏菌素最大的痛點(diǎn)：潛在的腎毒性問(wèn)題。

       國(guó)內(nèi)I期研究頂線數(shù)據(jù)顯示，所有給藥劑量在健康受試者中的安全性和耐受性良好，試驗(yàn)中未觀察到急性腎損傷，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

       這也意味著，EVER206后續(xù)的推進(jìn)，有望更加順利。

       三、關(guān)鍵先生兌現(xiàn)商業(yè)價(jià)值

       云頂新耀在抗生素領(lǐng)域的布局思路清晰。

       首先，這是一個(gè)臨床需求遠(yuǎn)未得到滿足的領(lǐng)域。正如上文提及，抗生素耐藥早就被WHO列為21世紀(jì)人類面臨的主要公共衛(wèi)生威脅之一。WHO確定每年11月18日為“世界提高抗微生物藥物耐藥性認(rèn)識(shí)周”。

       其次，云頂新耀的布局針對(duì)性強(qiáng)。

       目前，臨床應(yīng)用最廣泛的抗生素分為三類：替加環(huán)素、頭孢他啶-阿維巴坦和多黏菌素。過(guò)去，“三劍客”在對(duì)抗感染方面，發(fā)揮了重要作用，但也都有各自的短板，因此需要升級(jí)。

       云頂新耀正是基于這一邏輯，布局了依拉環(huán)素、頭孢吡肟-他尼硼巴坦、EVER206，目的在于互補(bǔ)、迭代原有的“三劍客”，成為抗感染“新三劍客”。

       接下來(lái)，我們將看到，在解決日益嚴(yán)重的抗生素耐藥性問(wèn)題上，云頂新耀將體現(xiàn)其價(jià)值所在。當(dāng)然，這也將為云頂新耀帶來(lái)合理的商業(yè)價(jià)值回報(bào)。

       臨床需求迫切，抗生素市場(chǎng)規(guī)模并不小。據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，系統(tǒng)用抗感染藥物在2023年全國(guó)院內(nèi)市場(chǎng)的銷售額超1000億元。

       依拉環(huán)素、頭孢吡肟-他尼硼巴坦、EVER206所在的細(xì)分領(lǐng)域，由于應(yīng)用場(chǎng)景廣泛，因此往往能夠誕生大單品。例如，在頭孢菌素類中，頭孢哌酮+舒巴坦是佼佼者，2023年原研藥銷售額達(dá)到71億元。由此，這也凸顯了頭孢吡肟-他尼硼巴坦后續(xù)潛在的高預(yù)期。

       事實(shí)上，云頂新耀抗生素布局的價(jià)值，已經(jīng)在依拉環(huán)素的市場(chǎng)表現(xiàn)中有所體現(xiàn)。自2023年7月份商業(yè)化至今年中報(bào)，依拉環(huán)素的銷售額已經(jīng)達(dá)到了2.33億元。

       并且，隨著臨床價(jià)值逐步受到認(rèn)可，依拉環(huán)素的放量速度在加快。今年上半年，依拉環(huán)素惠及的患者增加了300%。

       根據(jù)云頂新耀預(yù)測(cè)，依拉環(huán)素的銷售峰值將達(dá)15億元。隨著更多真實(shí)世界研究的發(fā)布，以及云頂新耀的商業(yè)化運(yùn)作，如加深核心市場(chǎng)覆蓋、加速CSO模式拓寬渠道，依拉環(huán)素勢(shì)必將進(jìn)一步放量，加速成為公司一款大單品。

       四、總結(jié)

       上世紀(jì)50年代，默沙東時(shí)任CEO喬治·W·默克說(shuō)過(guò)一段制藥界廣為流傳的話：“我們應(yīng)當(dāng)永遠(yuǎn)銘記，藥物是為了人類而生產(chǎn)，而不是為了追求利潤(rùn)而制造。只要我們堅(jiān)守這一信念，利潤(rùn)必將隨之而來(lái)。”

       云頂新耀抗生素的布局，正是這一理念的詮釋。實(shí)際上，云頂新耀整個(gè)公司的運(yùn)營(yíng)思路，也是如此。

       依拉環(huán)素等新型抗生素進(jìn)展不斷的同時(shí)，核心產(chǎn)品耐賦康獲得醫(yī)保局“點(diǎn)名”肯定，證明了監(jiān)管對(duì)耐賦康機(jī)制真創(chuàng)新的認(rèn)可，以及對(duì)其能夠填補(bǔ)臨床空白、滿足國(guó)內(nèi)患者迫切需求的認(rèn)可。

       在監(jiān)管的肯定下，耐賦康的放量邏輯愈發(fā)清晰，即以更高的可負(fù)擔(dān)性，惠及更多患者，加速邁向50億銷售峰值，并助力公司達(dá)成100億的目標(biāo)。

圖片來(lái)源：云頂新耀官網(wǎng)

       處處為患者考慮，云頂新耀價(jià)值也不斷增厚，這在公司的股價(jià)層面展露無(wú)疑。截至目前，云頂新耀以年內(nèi)超80%的漲幅，領(lǐng)漲港股18A板塊。

       當(dāng)然，無(wú)論是爆發(fā)在即的耐賦康，還是依拉環(huán)素等新型抗生素，以及mRNA管線及自免BTK抑制劑等在研管線，從云頂新耀基于愿景構(gòu)筑的產(chǎn)品管線潛力來(lái)看，這才只是開(kāi)始。

       究其根源，一家藥企能走多遠(yuǎn)的，在于其能否在變化莫測(cè)的市場(chǎng)環(huán)境中，始終保持初心，以患者需求為創(chuàng)新導(dǎo)向，不斷提供高質(zhì)量的產(chǎn)品和服務(wù)。對(duì)于云頂新耀這樣的藥企來(lái)說(shuō)，它們已經(jīng)在路上，正以堅(jiān)實(shí)的步伐，邁向更輝煌的未來(lái)。

       這，也將是中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的未來(lái)。