默沙東引發(fā)了熱議。
過去，面對康方生物PD-1/VEGF雙抗AK112臨床數(shù)據(jù)的持續(xù)發(fā)布，默沙東仍然對K藥信心十足，認(rèn)為AK112還需要在OS及“K藥+化療”方面拿出更多數(shù)據(jù)，才能證明自己比K藥強(qiáng)。
不過，質(zhì)疑歸質(zhì)疑，默沙東并沒有選擇盲目觀望，而是選擇了一個讓人意料之外的決定：
加入PD-(L)1/VEGF雙抗的競爭。
11月14日，默沙東宣布，以5.88億美元的首付款，以及最高27億美元的里程碑款，買下了同樣來自中國的PD-1/VEGF雙抗LM-299。
LM-299剛剛進(jìn)入1期臨床，默沙東支付的首付款要高于Summit，可能一定程度上反應(yīng)了：默沙東也有點著急了。
正所謂，質(zhì)疑Summit，成為Summit。
默沙東的反轉(zhuǎn)
需要謹(jǐn)慎看待，是過去默沙東對于AK112的核心觀點。
“這可能是一件有趣的事情”，在評價康方生物AK112頭對頭K藥臨床結(jié)果時，默沙東首席醫(yī)學(xué)官Eliav Barr博士這樣說。
當(dāng)時，康方生物公布了AK112的HARMONi-2結(jié)果。AK112治療組相較于K藥組，顯著提高了患者的無進(jìn)展生存期（PFS），風(fēng)險比（HR）的改善超出了預(yù)期。
康方生物稱之為“史無 前例”的數(shù)據(jù)，而在Eliav Barr博士眼中，“對于患者來說是個好消息，也許又是另一種治療選擇。”
不過，他認(rèn)為，還需要繼續(xù)觀察OS數(shù)據(jù)。已經(jīng)有大量數(shù)據(jù)研究了VEGF抑制劑在肺癌中的應(yīng)用，包括K藥本身也進(jìn)行了大量的與VEGF抑制聯(lián)合療法的探索。但在默沙東的許多研究中，PFS是積極的，包括在肺癌中，但總生存期有點更難證明。
基于此，Eliav Barr博士認(rèn)為，AK112在一線NSCLC中獲得FDA的批準(zhǔn)，可能還需要總生存期的勝利。而基于以往PD-1/VEGF組合的經(jīng)驗，這可能是一個挑戰(zhàn)。換句話說，AK112還需要在頭對頭“K藥+化療”方面拿出更多數(shù)據(jù)。
9月8日，康方生物在2024年世界肺癌大會（WCLC）上公布了HARMONi-2研究結(jié)果。不僅PFS大幅領(lǐng)先K藥，且全亞組獲益，安全性也非常有益。
結(jié)果公布之后，康方生物合作伙伴Summit股價連續(xù)多日大漲，市值一度高達(dá)245億美元。
不過，當(dāng)時仍有市場聲音認(rèn)為，無論替代終點PFS、ORR看起來多么令人印象深刻，都不能描繪出真實的畫面，只有OS數(shù)據(jù)才能顯示AK112的價值。
上述聲音的核心邏輯與默沙東如出一轍，AK112的確獲得了勝利，但目前只有替代終點PFS和ORR。在過去，相當(dāng)多的實驗證明，替代終點并不可靠。甚至，K藥自身也多次出現(xiàn)了被替代終點迷惑的現(xiàn)象。
也正是因此，默沙東此刻的突然反轉(zhuǎn)，讓人感到意外。
全球藥企圍獵PD-1/VEGF雙抗
意料之外，也可能是情理之中。9月份以來，Summit股價暴漲，引發(fā)了全球市場對于PD-1/VEGF雙抗的關(guān)注，甚至可以說是熱潮：
全球藥企，都開始圍獵PD-1/VEGF雙抗。
比如，10月底，一家以PD-1/VEGF為核心資產(chǎn)的新公司宣布成立：Crescent。其核心項目CR-001與AK112具有“相同的設(shè)計”，預(yù)計將在2025年底或2026年初提交IND，并在 2026 年下半年提供概念驗證數(shù)據(jù)。
除了自研，越來越多大藥企選擇來中國“淘金”。
默沙東引進(jìn)禮新醫(yī)藥PD-1/VEGF雙抗LM-299前一天， BioNTech宣布，基于PD-L1 / VEGF雙抗PM8002的潛力，8億美元收購普米斯生物。
更早之前的8月份，宜明昂科與Instil Bio就PD-L1 / VEGF雙抗IMM2510，及CTLA-4抗體IMM27M達(dá)成協(xié)議，交易總額超20.5億美元。
當(dāng)交易越發(fā)火熱，入場的MNC越多，資產(chǎn)價格可能也會水漲船高。
典型如默沙東引進(jìn)禮新醫(yī)藥的LM-299，處于臨床1期的管線，首付款便高達(dá)5.88億美元，甚至高于當(dāng)年Summit引進(jìn)AK112的首付款（5億美元）。
與以往BD不同，默沙東與禮新醫(yī)藥的交易沒有銷售分成相關(guān)條款，這意味著默沙東買斷了LM-299。由于更為早期，一旦后期臨床失敗，也意味著其近6億美元的首付款打水漂，從這個角度也能感受到默沙東的管線焦慮。
某種程度上，康方生物不僅引爆了PD-1/VEGF的熱度，更是抬高了后來者們的身價。
內(nèi)卷賽道的海外樣本
當(dāng)然，客觀來看，整個賽道越來越卷，但藥企們并沒有盲目入局，這種卷也在持續(xù)升級迭代。
以BNT327為例，BioNtech認(rèn)為該分子與AK112最大的區(qū)別是，BNT327針對的是PD-L1，AK112則靶向PD-1。
按照公司的說法，這種機(jī)制上的細(xì)微差異可能意味著更好的反應(yīng)率和治療的持久性，尤其是對于 PD-L1呈陽性的腫瘤患者。當(dāng)然，這一優(yōu)勢尚未在臨床研究中得到證實。
目前，BioNtech正在加速推進(jìn)BNT327與化療的聯(lián)用，同時也在考慮未來與ADC的聯(lián)用。在公司首席戰(zhàn)略官Richardson眼中，BioNtech在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的產(chǎn)品組合，會為其提供差異化優(yōu)勢。
按照Richardson的說法，除了現(xiàn)有的適應(yīng)癥，2025年還將啟動一批組合臨床，而不是等待按順序進(jìn)行。“這實際上歸結(jié)為組合策略和臨床執(zhí)行的結(jié)合，這是我們看到的這一巨大機(jī)會的潛在差異化因素。”
而BNT327現(xiàn)有數(shù)據(jù)中，最亮眼的便是TNBC，在一線患者中聯(lián)合化療達(dá)到74%的ORR，其PD-L1 表達(dá)低于10%的患者似乎獲益更多。BioNtech也證實BNT327的 3期試驗計劃重點針對此類患者。
另外，在回答分析師關(guān)于乳腺癌和肺癌OS終點的潛在獲益把握的問題時，BioNtech表示，正在收集內(nèi)部數(shù)據(jù)，越來越相信改善的PFS確實能夠轉(zhuǎn)化為OS，并且強(qiáng)調(diào)，在BNT327與化療相結(jié)合的適應(yīng)癥中，存在持續(xù)的PFS，并且PFS不會像陡峭的曲線一樣下降，而是緩慢下降。這意味著能夠轉(zhuǎn)化為OS。
除了引進(jìn)自國內(nèi)的差異化分子，海外biotech也在努力尋找差異化機(jī)會。
Ottimo今年9月剛剛成立，其核心管線為PD-(L)1/ VEGFR2雙抗jankistomig，這也是全球獨一個，預(yù)計2025年底提交IND，Ottimo表示，VEGFR2的選擇性將最大限度地減少與VEGF相關(guān)的副作用。
上文提及的Crescent，也認(rèn)為其在戰(zhàn)略分子設(shè)計方面具有優(yōu)勢。公司首席執(zhí)行官Violin表示，CR-001是專門為優(yōu)化AK112而制造的。他聲稱，Crescent 的藥物是一種“專門設(shè)計的分子，旨在精確重現(xiàn)AK112的藥理學(xué)，同時增強(qiáng)其穩(wěn)定性和可制造性。
無論引進(jìn)，還是自研，這些藥企的行動，讓我們看到，面對巨大的前景，它們并不是一味加入內(nèi)卷行列，而是希望通過尋找更好的分子，卷出差異化。
而這場PD-1/VEGF雙抗浪潮，也不禁讓人感嘆，真是風(fēng)水輪流轉(zhuǎn)：
以前都是我們抄國外的，現(xiàn)在是國外抄我們的。
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