國產(chǎn)分子，又誕生了一個(gè)全球BIC

       澤布替尼、西達(dá)基奧侖賽之后，誰是下一個(gè)國產(chǎn)10億美元分子？答案逐漸浮出水面。

       11月12日，和譽(yù)醫(yī)藥公布了CSF-1R小分子抑制劑Pimicotinib的關(guān)鍵3期臨床MANEUVER頂線數(shù)據(jù)。

       臨床數(shù)據(jù)顯示，Pimicotinib具備高效的優(yōu)點(diǎn)，ORR較已獲批藥物Pexidartinib提升了近20個(gè)百分點(diǎn)；并且，相較于Pexidartinib等藥物，Pimicotinib的安全性大幅改善，沒有觀察到肝毒性等問題，可及性與依從性有望大幅提升。

       高效、低毒的特點(diǎn)，也證實(shí)了Pimicotinib成為TGCT（腱鞘巨細(xì)胞瘤）領(lǐng)域的BIC藥物。

       TGCT適應(yīng)癥潛力不小，加上Pimicotinib潛在應(yīng)用范圍廣泛，預(yù)示著其在邁向“10億美元”的同時(shí)，有望持續(xù)挑戰(zhàn)新高度。

01“實(shí)錘”的BIC

       市場對Pimicotinib早有期待，但在3期臨床數(shù)據(jù)公布之前，其能否成為BIC仍有變數(shù)。如今，隨著MANEUVER臨床頂線數(shù)據(jù)的發(fā)布，一切塵埃落定。

       具體來看，MANEUVER研究達(dá)到主要終點(diǎn)，第25周的客觀緩解率（ORR）為54.0%，遠(yuǎn)超過安慰劑組（3.2%），且具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.0001）。

       更大的看點(diǎn)在于，相較于已獲批藥物和潛在競品，Pimicotinib實(shí)現(xiàn)了療效的大幅提升。

       目前，針對TGCT，國內(nèi)暫未有療法獲批，海外CSF-1R抑制劑層面僅有第一三共的Pexidartinib上市，小野制藥的Vimseltinib則在上市的過程中。

       其中，Pexidartinib的ORR為38%，Vimseltinib的ORR為40%，Pimicotinib實(shí)現(xiàn)了至少14個(gè)百分點(diǎn)的提升。雖然為非頭對頭數(shù)據(jù)，但考慮到3款藥物的關(guān)鍵臨床入組患者基線較為接近，因此結(jié)果仍具備參考性。

       并且，在包括疼痛改善、活動(dòng)改善等次要終點(diǎn)方面，Pexidartinib組均得到了顯著的改善，意味著Pexidartinib確實(shí)能夠大幅提升患者的生活質(zhì)量。

       在療效提升的同時(shí)，Pimicotinib大幅改善了安全性。

       Pexidartinib的安全性問題較為明顯，一方面是膽汁淤積性肝毒性，導(dǎo)致FDA對其打上了黑框警告，商業(yè)化受到限制；另一方面，3期臨床也反映了停藥率較高的問題，達(dá)到了13%。

       Vimseltinib做了相應(yīng)的改進(jìn)，不存在膽汁淤積性肝毒性，但大約10%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重（3級及以上）的血肌酸磷酸激酶升高現(xiàn)象，會(huì)引發(fā)一系列包括重度疲勞等問題，因此停藥率仍然達(dá)到6%。

       作為對比，Pimicotinib不僅沒有觀察到膽汁淤積性肝毒性，并且不良事件導(dǎo)致治療終止的比例僅1.6%。更苛刻的指標(biāo)，劑量下調(diào)的患者也極為有限（7.9%），因此Pimicotinib整體安全性優(yōu)勢非常明顯，更容易受到醫(yī)生以及患者的認(rèn)可。

       另外，Pimicotinib還沒有頭發(fā)變色、浮腫等副作用，有望進(jìn)一步提升治療的依從性。TGCT患者中女性患者比例并不低，從過往的經(jīng)驗(yàn)來看，外觀的變化可能會(huì)導(dǎo)致她們停藥，最終影響長期療效。

       綜合優(yōu)勢突出，使得Pimicotinib在獲益的持續(xù)性方面更占優(yōu)勢。在公布MANEUVER數(shù)據(jù)的同時(shí)，和譽(yù)醫(yī)藥還公布了1b期研究的最新長期隨訪結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示療效會(huì)隨著Pimicotinib給藥時(shí)間的增加而提升：根據(jù)獨(dú)立審查委員會(huì)的RECIST v1.1評估，最佳ORR為85.0%。

       由于獲益仍在繼續(xù)，因此最終數(shù)據(jù)仍需要繼續(xù)跟蹤觀察。但目前的證據(jù)，已經(jīng)表明了Pimicotinib在長期療效層面贏面較大。

       種種數(shù)據(jù)表明，Pimicotinib具備顛覆全球TGCT治療格局的潛力，更意味著Pimicotinib有能力成為一款10億美元級別的藥物。

02向10億美元進(jìn)軍

       TGCT適應(yīng)癥的全球潛力不容忽視。

       首先，全球TGCT患者存量規(guī)模并不小。雖然從發(fā)病率來看，TGCT屬于一種罕見疾病，但作為非致命性的腫瘤，存在患者累積效應(yīng)，因此存量患者規(guī)模較大。數(shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)存量患者大約是30萬人，美國存量患者接近10萬人。

       在存量患者的基礎(chǔ)上，當(dāng)前我國每年新增大約6萬名患者，美國新增大約1.5萬名患者。根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，TGCT的發(fā)病率呈增長趨勢，未來潛在的患者群體規(guī)模也將繼續(xù)增加。

       其次，TGCT患者的治療需求明確。雖然不會(huì)危及生命，但TGCT患者的生活質(zhì)量極差。根據(jù)分類，TGCT患者可以分為L-TGCT和D-TGCT。有數(shù)據(jù)顯示，大約58%的L-TGCT患者無法進(jìn)行體育活動(dòng)，而D-TGCT患者中則是高達(dá)64%的比例無法進(jìn)行體育活動(dòng)。而疼痛等問題帶來的困擾，更是不盡其數(shù)。因此，TGCT患者需要得到有效的治療。

       但遺憾的是，作為唯一的標(biāo)準(zhǔn)治療手段——手術(shù)，并不能根治。復(fù)發(fā)是TGCT患者的難題，尤其是D-TGCT，原發(fā)性疾病的5年無復(fù)發(fā)生存率估計(jì)約為64%，復(fù)發(fā)性疾病的5年無復(fù)發(fā)生存率約為25%。反復(fù)的手術(shù)，一方面會(huì)造成并發(fā)癥問題，另一方面則會(huì)逐步失去手術(shù)機(jī)會(huì)，因此患者對非手術(shù)療法有著極為明確的需求。

       綜合來看，痛點(diǎn)明確，全球TGCT藥物治療領(lǐng)域并不是一個(gè)小市場。Vimseltinib的原研藥企Deciphera此前估計(jì)，僅美國市場規(guī)模便達(dá)到8.5億美金。中國等國家地區(qū)的患者數(shù)量是美國的數(shù)倍，即便考慮支付能力等因素，全球該市場規(guī)模大概能夠超過15億美金。也正因此，Deciphera被小野制藥以24億美元收購，市場預(yù)計(jì)vimseltinib貢獻(xiàn)了超過10億美元的估值。

       以潛在市場規(guī)模來看，作為BIC藥物的Pimicotinib，理應(yīng)對應(yīng)更高的市場潛力。畢竟，過往的經(jīng)驗(yàn)顯示，BIC藥物通常會(huì)占據(jù)絕 對主導(dǎo)的市場份額。因此，Pimicotinib銷售峰值可能超過10億美金。

       可以期待，未來Pimicotinib針對TGCT適應(yīng)癥會(huì)不斷擴(kuò)充覆蓋范圍，從一線治療甚至是可手術(shù)腱鞘巨細(xì)胞瘤的輔助和新輔助治療，逐步兌現(xiàn)商業(yè)預(yù)期。

03繼續(xù)挑戰(zhàn)新高度

       雖然有待時(shí)間驗(yàn)證，但Pimicotinib的潛力不會(huì)局限于TGCT適應(yīng)癥市場。

       因?yàn)闄C(jī)制的特殊性，CSF-1R抑制劑能夠在多種巨噬細(xì)胞相關(guān)疾病中發(fā)揮作用，Pimicotinib看起來還能夠解鎖更多潛力大、競爭格局良好的市場。

       目前，Pimicotinib針對cGVHD的臨床II期研究，就在加速推進(jìn)中，這是一個(gè)潛在市場規(guī)模超過35億美元的藍(lán)海。

       所謂GVHD，指的是移植的免疫細(xì)胞（移植物）攻擊受者的身體（宿主）導(dǎo)致的一系列疾病。這在血液瘤治療中尤為常見，因?yàn)楣撬韬透杉?xì)胞移植是血癌標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。因此，GVHD的治療是剛需。

       盡管cGVHD的標(biāo)準(zhǔn)治療方法（高劑量類固醇如潑尼松）對大約一半的患者有效，但它會(huì)引起許多毒副作用，限制其長期使用。因此，cGVHD對于新療法需求極為迫切，有極為明確的潛力市場。賽諾菲的小分子抑制劑Rezurock在2021年獲批便快速放量，2023年全球銷售額已經(jīng)超過3億歐元。

       這也是Pimicotinib的潛在看點(diǎn)。一方面，CSF-1R靶點(diǎn)在GVHD領(lǐng)域的成藥性，已經(jīng)得到了充分驗(yàn)證。在8月份，CSF-1R單抗axatilimab-csfr已經(jīng)獲批上市用于治療cGVHD，因此Pimicotinib的推進(jìn)有望加速。

       另一方面，Pimicotinib展現(xiàn)了較強(qiáng)的戰(zhàn)斗力。在今年的ASH年會(huì)上，和譽(yù)醫(yī)藥即將報(bào)告的數(shù)據(jù)已經(jīng)率先公布，顯示針對既往接受過4線治療的患者群體，ORR仍然達(dá)到了57.7%，并且安全性相對可控。

       既往接受過4線治療，意味著入組患者本身就是末線病人，獲益較難，且經(jīng)過幾輪前線藥物產(chǎn)生一些副反應(yīng)，安全性也更難控制。但是，Pimicotinib展現(xiàn)的接近60%的ORR非常突出，作為對比，在更容易取得好結(jié)果的2線治療中，JAK抑制劑的有效率也只有50%左右，伊布替尼也只在67%左右。所以，Pimicotinib未來的潛力是非常值得期待的。

       同時(shí)，Pimicotinib針對1L胰腺癌的2期臨床已經(jīng)啟動(dòng)，針對ALS的臨床試驗(yàn)計(jì)劃中，有望在更多臨床需求遠(yuǎn)未得到滿足的適應(yīng)癥中繼續(xù)突破。

       換句話說，任何一個(gè)臨床的成功，都將提升Pimicotinib的預(yù)期。樂觀情況下，CSF-1R抑制劑的銷售峰值，或?qū)⑦_(dá)到數(shù)十億美金。

04總結(jié)

       雖然Pimicotinib的后續(xù)潛力能否充分釋放，需要和譽(yù)醫(yī)藥繼續(xù)探索。但不管怎么說，其基本盤TGCT適應(yīng)癥的預(yù)期已經(jīng)非常明確。

       MANEUVER作為一項(xiàng)全球性臨床試驗(yàn)，在多個(gè)地區(qū)均衡比例招募亞洲和西方腱鞘巨細(xì)胞瘤患者，其結(jié)果支持Pimicotinib登上國際舞臺(tái)。因此，我們有理由對其未來抱有期待。

       目前，整個(gè)市場對國內(nèi)藥企的情緒仍是以謹(jǐn)慎為主導(dǎo)，可能并未充分認(rèn)識到這一點(diǎn)。但資本市場短期是投票機(jī)，長期是稱重機(jī)。我們也能看到，今年以來港股醫(yī)藥市場在逐步糾偏。

       未來，相信包括和譽(yù)醫(yī)藥在內(nèi)的企業(yè)，會(huì)隨著臨床進(jìn)展和市場情緒的回暖，實(shí)現(xiàn)價(jià)值回歸。