癲癇藥物的春天來了？

       癲癇治療領(lǐng)域再次迎來重磅交易。

       近日，靈北制藥宣布以26億美元的價(jià)格，收購Longboard Pharmaceuticals。后者的核心管線是bexicaserin，一款高選擇性的5-HT2C超級激動(dòng)劑，用于治療難治性癲癇DEE，已完成二期臨床并獲得突破療法認(rèn)證。

       收購消息傳出后，Longboard股價(jià)大漲超50%。年初至今，由于公布bexicaserin 1b/2a期研究的積極頂線數(shù)據(jù)，其股價(jià)一路上漲，漲幅超過888%。

       靈北制藥是丹麥精神疾病與神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域先驅(qū)，也是為數(shù)不多專注于CNS疾病的制藥公司之一。大手筆收購Longboard，也意味著其在神經(jīng)學(xué)和罕見疾病這片充滿挑戰(zhàn)卻又極具潛力的領(lǐng)域中，更進(jìn)一步。

       盡管失敗如影隨形，但是，隨著越來越多藥企嘗試征服這一CNS研發(fā)高地，或許，正如阿爾茲海默癥般，經(jīng)歷數(shù)十載漫長黑夜，癲癇藥物的開發(fā)正在迎來春天。

嚴(yán)重未滿足的臨床需求

       癲癇是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。–NS）之一，影響著全球5000多萬人。作為一種高致殘性的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，癲癇以其發(fā)作的不可預(yù)測性對患者生活造成極大影響。對于患者來說，治療首選方案是抗癲癇發(fā)作藥物（ASMs），這也是最基礎(chǔ)、最重要的治療手段。

       過去幾十年，已有超過20種ASMs問世，從第一代演變至第三代，然而，療效有限、副作用明顯等問題依然影響著癲癇患者的治療效果，是目前ASMs亟待解決的問題。

       比如，第一代ASMs包括苯巴 比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸、氯硝西泮等。這些藥物在早期的癲癇治療中發(fā)揮了重要作用，但其副作用較為明顯，如嗜睡、頭暈、惡心等，并且藥物之間的相互作用較多，需要嚴(yán)格控制劑量和監(jiān)測不良反應(yīng)。

       而第二代ASMs如加巴噴丁、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦、普瑞巴林等。相比第一代藥物，副作用有所減少，藥物間的相互作用也較少，是目前治療的主流。

       但是，在過去的30年中，二代ASMs的廣泛使用似乎并未使癲癇藥物治療的整體療效和耐受性得到提高。近幾年上市的三代ASMs，能否打破目前的停滯狀態(tài)還有待于進(jìn)一步觀察。

       與之相比，還有一類患者的治療困境尤為突出。盡管WHO指出70%的癲癇患者通過ASMs治療可達(dá)到消除癲癇發(fā)作，但仍有約30%的患者對現(xiàn)有ASMs不敏感，癲癇發(fā)作無法得到有效控制，稱為難治性癲癇。

       這類患者由于異質(zhì)性、耐藥性導(dǎo)致可選擇的藥物十分匱乏。典型如全球神經(jīng)系統(tǒng)疾病負(fù)擔(dān)的第三大元兇——DEEs。這也是靈北制藥此次收購布局的領(lǐng)域。

       DEEs是一組罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常在嬰兒期發(fā)作，具有難治性癲癇發(fā)作和發(fā)育遲緩和/或倒退的特征。同時(shí)DEEs涵蓋了超過25種不同的綜合征，包括Dravet綜合征（DS）、Lennox-Gastaut綜合征（LGS）、結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）、CDKL5缺乏癥（CDD）等，其中僅有4種有獲批藥物。

       雖然這些綜合征單獨(dú)被認(rèn)為是孤兒病，但據(jù)估計(jì)在美國大約有22萬患者受到DEEs綜合征的影響。作為一組疾病，其總體發(fā)病率達(dá)到（0.27～0.54）/1000例新生兒，癲癇發(fā)作的影響還伴隨到他們的兒童、成年時(shí)期，甚至可能導(dǎo)致過早死亡或者避免死亡但留下嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)殘疾。

       而在治療方面，大多數(shù)DEE患者采用多種藥物聯(lián)合治療，并隨時(shí)間更換藥物。然而，幾乎所有患者都經(jīng)歷了多次癲癇發(fā)作和治療相關(guān)的副作用。

       換句話說，DEEs治療領(lǐng)域存在嚴(yán)重未滿足的臨床需求，需要更多更好的治療選擇。

潛在破局者bexicaserin

       靈北制藥此次收購Longboard，看中的就是bexicaserin有成為DEEs領(lǐng)域破局者的潛力。

       Bexicaserin是由Longboard研發(fā)的新型口服、高選擇性、中樞作用的5-HT2C超級激動(dòng)劑，正在開發(fā)用于治療與DEE相關(guān)的癲癇發(fā)作，例如Dravet綜合征、Lennox-Gastaut綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥、CDKL5缺乏癥和其他癲癇性疾病。

       5-HT是一種重要的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，與神經(jīng)元的興奮-抑制平衡密切相關(guān)，其受體包含多種亞型。其中5-HT2C受體，是一種G蛋白偶聯(lián)受體，這也是Longboard一直專注的成藥靶點(diǎn)，已被確定為治療肥胖和其他CNS疾病(如精神分裂癥和藥物成癮)的有效藥物靶點(diǎn)。

       但是，由于5-HT2C受體與其他兩個(gè)5-HT2亞型(5-HT2A和5-HT2B)具有約50%的序列相似性，因此導(dǎo)致大量藥物存在脫靶效應(yīng)，或因選擇性差從而與5-HT2A、5-HT2B結(jié)合，產(chǎn)生幻覺和心臟瓣膜病等副作用。

       比如2020年獲批用于治療Dravet綜合征的5-HT2激動(dòng)劑Fintepla，其藥物標(biāo)簽上有一個(gè)黑框警告，該藥物的活性成分與瓣膜性心臟病和肺動(dòng)脈高壓的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

       因此，開發(fā)高選擇性5-HT2C受體激動(dòng)劑，作為潛在治療DEEs藥物更具前景。

       臨床前試驗(yàn)已經(jīng)驗(yàn)證了bexicaserin的5-HT2C受體高選擇性以及相比內(nèi)源性5-HT能誘導(dǎo)更強(qiáng)的細(xì)胞反應(yīng)。與Fintepla相比，bexicaserin對5-HT2C受體的選擇性增加，從而減少了與5-HT2A和5-HT2B激動(dòng)劑相關(guān)的潛在不良反應(yīng)的可能性。

       今年1月，Longboard公布了bexicaserin 1b/2a期研究的積極頂線數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：

       在主要療效終點(diǎn)方面，在DEE研究人群中，bexicaserin使可數(shù)運(yùn)動(dòng)性癲癇發(fā)作的中位數(shù)減少53.3%，遠(yuǎn)高于安慰劑組的20.8%。另外，Longboard還公布了在DS、LGS和其他DEE亞組中的數(shù)據(jù)，癲癇發(fā)作的中位數(shù)降低分別為72.1%、48.1%和61.2%。

       這一數(shù)據(jù)，與此前Fintepla治療DS的三期臨床數(shù)據(jù)不相上下。而在安全性方面，bexicaserin表現(xiàn)似乎更優(yōu)。此前Fintepla各組患者經(jīng)歷了至少一次嚴(yán)重TEAE，bexicaserin最常見的不良事件則是嗜睡、食欲下降、便秘、腹瀉和嗜睡。

       數(shù)據(jù)公布后，Longboard的股價(jià)一路上漲，截至收購消息公布前，漲幅已經(jīng)接近600%，而年初至今，其股價(jià)漲幅超過888%。

       7月，bexicaserin獲得FDA突破性療法認(rèn)定，用于2歲以上DEEs患者的治療。9月以來，Longboard正式開啟了bexicaserin針對DS的Ⅲ期試驗(yàn)。

       優(yōu)秀的臨床表現(xiàn)也成功吸引了靈北制藥入局，并對其報(bào)以厚望，計(jì)劃在2028年第四季度正式推出，預(yù)計(jì)bexicaserin全球銷售額達(dá)到15-20億美元。靈北制藥總裁Charl van Zyl表示，此次收購是“變革型的交易”，將成為靈北神經(jīng)罕見病的基石，有可能推動(dòng)未來十年的發(fā)展。

癲癇藥物的春天來了？

       由于血腦屏障阻礙、致病機(jī)制不明、缺乏有效疾病模型等原因，包括癲癇在內(nèi)的CNS疾病新藥研發(fā)困難重重。

       幸運(yùn)的是，包括Longboard在內(nèi)的biotech在不斷努力，包括靈北制藥、艾伯維、武田等大藥企的加入，也在不斷增強(qiáng)我們對于征服該領(lǐng)域的信心。去年底，艾伯維宣布以87億美元收購Cerevel，后者管線較多，其中之一包括Darigabat，用于治療難治性癲癇和恐慌癥，已經(jīng)進(jìn)入2期臨床。

       整體來看，除了前文提及的bexicaserin、Fintepla，還有一些已上市以及很多處于研究中的新型抗癲癇藥物。根據(jù)DelveInsight公司提供的數(shù)據(jù)，目前有超過75家藥企在開發(fā)癲癇藥物，在研藥物超過90個(gè)。

       可以說，這些新一代ASMs的研究和開發(fā)為癲癇患者提供了更多治療選擇。而去年以來，癲癇領(lǐng)域在基礎(chǔ)、臨床研究方面取得了諸多進(jìn)展。

       比如加拿大藥企Xenon，其核心管線XEN1101是一款新型小分子Kv7.2/Kv7.3鉀通道開放劑，主要開發(fā)適應(yīng)癥是癲癇和抑郁癥。

       Kv7.2/Kv7.3電壓門控鉀通道在大腦神經(jīng)元軸突周圍和軸突上的表達(dá)，是一個(gè)特別有吸引力的靶點(diǎn)。這些抑制性離子通道在靠近動(dòng)作電位閾值的神經(jīng)膜去極化對抗癲癇的過度興奮起著制約作用，增強(qiáng)Kv7.2/Kv7.3通道開放的藥物已被證明能減少癲癇發(fā)作。2011年，瑞替加濱被FDA批準(zhǔn)為治療癲癇的抗驚厥藥物，但由于存在嚴(yán)重的皮膚及視網(wǎng)膜色素沉積等毒副作用，已經(jīng)退市。

       與之相比，XEN1101有更高的體外和體內(nèi)活性，瑞替加濱需要每天給藥三次，而XEN1101每天給藥一次，且沒有色素沉積等問題。臨床二期數(shù)據(jù)顯示，XEN1101高劑量組癲癇發(fā)作頻率相比基線降低52.8%，而安慰劑組只有18.2%。

       國內(nèi)方面，上海藥物所研發(fā)的派恩加濱同樣瞄準(zhǔn)這一靶點(diǎn)。而與瑞替加濱相比，派恩加濱的化學(xué)性質(zhì)、活性、藥代和安全性特征均顯著優(yōu)化，沒有色素沉積風(fēng)險(xiǎn)。臨床一期試驗(yàn)證明其具有良好的安全和代謝特性，目前出于二期階段。

       再比如，Epidiolex是一種首 創(chuàng)運(yùn)用大麻成分的抗癲癇療法，也是首 個(gè)獲批用于DS的藥物，其主要成分大麻二酚（CBD）是一種多靶點(diǎn)分子，被證實(shí)具有明顯抗癲癇活性。

       不過，CBD抗癲癇作用的分子機(jī)制仍不清楚，其可能的治療靶點(diǎn)包括離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體和跨膜信號蛋白，具體抗癲癇作用的機(jī)制仍有待研究。而最新研究顯示，LPI-GPR55信號傳導(dǎo)通路是CBD抗癲癇靶點(diǎn)的潛在調(diào)節(jié)因子，在聯(lián)合用藥方面，CBD也為對GABAAR調(diào)節(jié)劑（例如苯二氮卓類藥物）無效的難治性癲癇患者提供了一種潛在的治療選擇。

       而在新機(jī)制研究方面，武田制藥8.65億美元收購而來的膽固醇24羥化酶（CH24H）抑制劑soticlestat，屬于一個(gè)全新的抗癲癇作用機(jī)制，是通過抑制CH24H活性，減少膽固醇轉(zhuǎn)化為24S-羥基膽固醇，從而降低谷氨酸能通路的興奮性，減少癲癇發(fā)作。

       積極的二期試驗(yàn)結(jié)果為DS和LGS患者提供了新的藥物選擇的可能性，尤其是那些對現(xiàn)有藥物不敏感的患者。然而，三期試驗(yàn)雙雙折戟。

       總體來看，目前在研治療方法主要針對遺傳學(xué)、離子通道和其他神經(jīng)遞質(zhì)，以及其他潛在性FIC干預(yù)措施，比如干細(xì)胞、腸道微生物組、AAV9基因療法等在進(jìn)行早期研究，也為患者帶來了更多新希望。

       從趨勢來看，癲癇新療法的研究不再局限于發(fā)作的控制，而是包括從發(fā)病機(jī)制的根源上改變癲癇發(fā)作的治療及預(yù)后情況。

總結(jié)

       需要承認(rèn)的是，盡管新的突破每天都有可能發(fā)生，但這尚無法徹底改變CNS疾病新藥研發(fā)的困境。

       就在上半年，一些藥企在研癲癇新藥遭遇失敗。4月份，Addex宣布ADX71149在治療對左乙拉西坦或布瓦西坦反應(yīng)不佳的局灶性癲癇發(fā)作的2期研究失??；6月份，Marinus公司口服抗癲癇藥物Ztalmy的靜脈制劑ganaxolone治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)開展的試驗(yàn)失?。晃涮锏膕oticlestat，在治療LGS及DS這兩種難治性癲癇綜合征的三期試驗(yàn)均未達(dá)主要終點(diǎn)；

       對此，武田表示，在16周的治療中，治療應(yīng)答率、護(hù)理人員和臨床醫(yī)生對病情改善的總體印象以及癲癇發(fā)作強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間尺度都發(fā)生了顯著變化?？傮w數(shù)據(jù)呈積極趨勢，希望與監(jiān)管機(jī)構(gòu)商討下一步行動(dòng)。

       在號稱“研發(fā)黑洞”的CNS領(lǐng)域，也的確需要武田這種屢敗屢戰(zhàn)的精神。

       期待新的革命性突破，早日到來。