新紀(jì)元啟航：生物制品分段生產(chǎn)模式的實(shí)踐探索與未來展望

       最近，從國家藥監(jiān)局（簡(jiǎn)稱NMPA）傳來了令人振奮的消息，NMPA官網(wǎng)發(fā)布部署開展生物制品分段生產(chǎn)改革試點(diǎn)的消息。一時(shí)間，分段生產(chǎn)試點(diǎn)成為業(yè)界高度關(guān)注和熱議的話題。當(dāng)前在國家藥品監(jiān)督管理局長(zhǎng)時(shí)間以來的實(shí)際監(jiān)管中，說風(fēng)險(xiǎn)極大，要求國內(nèi)生物制品的原液和制劑產(chǎn)地必須在同一場(chǎng)地，這樣的監(jiān)管方式既不符合國際慣例，也阻礙了生物制藥行業(yè)的發(fā)展。筆者梳理了關(guān)于生物制品分階段生產(chǎn)相關(guān)政策和實(shí)踐探索若干問題，個(gè)人觀點(diǎn)，不足之處，請(qǐng)?zhí)岢瞿囊庖?，共享知識(shí)。

       一、生物制品分段生產(chǎn)：政策支持與產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新

       (1)2019年《藥品管理法》全面實(shí)施藥品上市持有人制度。

       2019年，我國《藥品管理法》修訂后推行了藥品上市持有人制度，允許持有人自行生產(chǎn)或委托他人生產(chǎn)藥品，以提高行業(yè)靈活性和效率，促進(jìn)創(chuàng)新。但對(duì)治療性生物制品，由于生產(chǎn)復(fù)雜和質(zhì)量控制嚴(yán)格，通常不允許委托生產(chǎn)。

       (2)2019年《疫苗管理法》疫苗可以委托生產(chǎn)

       2019年，我國《疫苗管理法》第二十二條明確規(guī)定，疫苗上市許可持有人應(yīng)具備疫苗生產(chǎn)能力。如果持有人的疫苗生產(chǎn)能力不足以滿足需求，且確需委托生產(chǎn)時(shí)，必須經(jīng)過國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)。這一規(guī)定為疫苗的委托生產(chǎn)提供了法律依據(jù)和規(guī)范，確保了疫苗質(zhì)量的可控性，同時(shí)也適應(yīng)了疫苗行業(yè)的發(fā)展需求。此外，《疫苗管理法》還明確了疫苗生產(chǎn)相關(guān)的主要原料、輔料和直接接觸藥品的包裝材料供應(yīng)商以及疫苗供應(yīng)過程中儲(chǔ)存、運(yùn)輸?shù)认嚓P(guān)主體依法承擔(dān)相應(yīng)環(huán)節(jié)的責(zé)任。這些規(guī)定有助于保障疫苗的全生命周期管理，確保疫苗的安全性和有效性。

       (3)2021年3月，蘇州工業(yè)園區(qū)擬先行先試生物制品探索分段生產(chǎn)

       2021年3月，蘇州工業(yè)園區(qū)在生物制品分段生產(chǎn)領(lǐng)域取得進(jìn)展，商務(wù)部提出新政策支持園區(qū)發(fā)展，包括探索分段生產(chǎn)。這一政策旨在確保生物制品的安全、有效和質(zhì)量可控，同時(shí)推動(dòng)園區(qū)在該領(lǐng)域的先行先試。這有助于優(yōu)化生產(chǎn)流程、提升效率、降低成本，并加速新藥上市。國家藥監(jiān)局支持這一探索，認(rèn)為它有助于提高資源利用率和專業(yè)化生產(chǎn)能力，整合國際資源，引進(jìn)先進(jìn)技術(shù)。但同時(shí)，分段生產(chǎn)也面臨質(zhì)量和監(jiān)管挑戰(zhàn)，需要確保風(fēng)險(xiǎn)可控和全鏈條質(zhì)量安全。蘇州工業(yè)園區(qū)市場(chǎng)監(jiān)管局將在上級(jí)指導(dǎo)下，推進(jìn)理論研究和實(shí)踐探索。

       (4)2022年5月《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見稿）》—分段生產(chǎn)政策的新探索

       2022年5月9日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)布了《藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見稿）》，公開征求意見至6月9日。草案第六十九條提出，對(duì)有特殊要求的創(chuàng)新藥或臨床急需藥品，經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，可實(shí)行分段生產(chǎn)。這一政策為生物制藥行業(yè)帶來新機(jī)遇，允許特定藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)分解，由不同生產(chǎn)商負(fù)責(zé)，提高生產(chǎn)效率，提升產(chǎn)品質(zhì)量，加速新藥上市。

       (5)2022年7月，《疫苗生產(chǎn)流通管理規(guī)定》—釋放了疫苗可以分段多點(diǎn)委托的信號(hào)

       2022年7月8日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《疫苗生產(chǎn)流通管理規(guī)定》，規(guī)范疫苗生產(chǎn)和流通管理。規(guī)定要求疫苗上市許可持有人具備生產(chǎn)能力，委托生產(chǎn)需經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)，受托方需具備疫苗生產(chǎn)資質(zhì)。特定情況下可申請(qǐng)委托生產(chǎn)，范圍應(yīng)涵蓋所有工序，特殊情況下可分階段。同時(shí)，強(qiáng)化了持有人對(duì)疫苗安全性、有效性和質(zhì)量可控性的主體責(zé)任，并要求依法開展生產(chǎn)、流通等環(huán)節(jié)管理。該規(guī)定為疫苗分段生產(chǎn)提供法律框架和操作指導(dǎo)，旨在確保疫苗質(zhì)量和安全，提高生產(chǎn)效率，滿足市場(chǎng)需求。

       (6)2024年2月，上海藥監(jiān)局《生物制品分段生產(chǎn)調(diào)研問卷》

       2024年2月，上海市藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《生物制品分段生產(chǎn)調(diào)研問卷》，旨在調(diào)研本市內(nèi)生物制品分段生產(chǎn)的可行性。該局已成立生物制品分段生產(chǎn)課題研究組，根據(jù)“五個(gè)中心”建設(shè)要求開展研究。前期調(diào)研發(fā)現(xiàn)個(gè)別企業(yè)有分段生產(chǎn)需求，為深入了解總體需求，現(xiàn)面向生物制藥企業(yè)開展調(diào)查。

       (7) 2024年3月份，上海藥監(jiān)局《關(guān)于對(duì)標(biāo)改革持續(xù)打造藥品監(jiān)管領(lǐng)域一流營商環(huán)境的若干措施》

       2024年3月，上海市藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于對(duì)標(biāo)改革打造藥品監(jiān)管領(lǐng)域一流營商環(huán)境的措施》，提出探索推進(jìn)生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)。該試點(diǎn)將針對(duì)成熟且臨床急需的生物制品或創(chuàng)新生物藥進(jìn)行，旨在打破生產(chǎn)空間限制、降低成本，提高資源利用率和生產(chǎn)效率。上海藥監(jiān)局將研究制定分段生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管方案，確保藥品質(zhì)量得到有效監(jiān)督。此措施對(duì)創(chuàng)新藥行業(yè)是重大利好，同時(shí)強(qiáng)調(diào)在推進(jìn)試點(diǎn)時(shí)需加強(qiáng)監(jiān)管，確保藥品質(zhì)量安全。

       (8)2024年10月，國家藥監(jiān)局《生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作方案》—標(biāo)志著分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作的正式啟動(dòng)

       2024年10月18日，國家藥監(jiān)局正式審議通過《生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作方案》，標(biāo)志著分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作的正式啟動(dòng)。圍繞分段生產(chǎn)生物制品的審評(píng)審批、企業(yè)質(zhì)量管理、上市后監(jiān)管等環(huán)節(jié)，探索建立科學(xué)、高效的分段生產(chǎn)全過程管理工作制度，推動(dòng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)優(yōu)化資源配置，有序融入全球醫(yī)藥創(chuàng)新鏈產(chǎn)業(yè)鏈供應(yīng)鏈。國家藥監(jiān)局將加強(qiáng)統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，在審評(píng)審批、檢查、檢驗(yàn)、上市后監(jiān)管等方面加大對(duì)試點(diǎn)省份支持指導(dǎo)力度，全力推動(dòng)試點(diǎn)工作開展。

       二、分段生產(chǎn)在生物制品中的應(yīng)用：可行性與風(fēng)險(xiǎn)控制

       分段生產(chǎn)是一種將生物制品過程分解為多個(gè)獨(dú)立單元的先進(jìn)生產(chǎn)模式。與傳統(tǒng)“車間制”相比，它通過分階段生產(chǎn)提高效率、控制性和降低交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)流程被劃分為細(xì)胞/菌種制備、發(fā)酵/培養(yǎng)、純化、制劑、包裝等階段，各階段由不同場(chǎng)地或團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)，實(shí)現(xiàn)跨地區(qū)、跨省甚至跨境的委托或協(xié)作生產(chǎn)。這種模式充分利用各地資源和優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)專業(yè)化分工和資源優(yōu)化，提升生產(chǎn)效率和質(zhì)量。

       1、生物制品分段生產(chǎn)可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)

       生物制品分段生產(chǎn)可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)包括：

       1) 原液在冷鏈儲(chǔ)存和運(yùn)輸過程中的質(zhì)量控制風(fēng)險(xiǎn)，需建立嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)和管理制度；

       2) 多場(chǎng)地管理風(fēng)險(xiǎn)，持有人難以全面把控產(chǎn)品質(zhì)量安全，信息溝通不暢；

       3) 跨區(qū)域監(jiān)管協(xié)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)，不同地區(qū)藥品監(jiān)管部門責(zé)任劃分不明確，增加監(jiān)管復(fù)雜性；

       4) 持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)之間權(quán)利義務(wù)責(zé)任劃分不清，可能導(dǎo)致責(zé)任推諉；

       5) 上市產(chǎn)品質(zhì)量安全事件引發(fā)的損害賠償糾紛風(fēng)險(xiǎn)，需明確責(zé)任主體，加強(qiáng)監(jiān)管和質(zhì)量控制。

       2、分段生產(chǎn)的可行性分析

       生物制品分段生產(chǎn)的可行性可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行分析：

       （1）法規(guī)層面

       在法規(guī)層面，我國對(duì)于生物制品分段生產(chǎn)的政策環(huán)境正在逐步完善。目前，《藥品管理法》等法律法規(guī)并未明確禁止分段生產(chǎn)，而《藥品管理法實(shí)施條例（征求意見稿）》中提出了對(duì)有特殊要求的創(chuàng)新藥、臨床急需藥品等分段生產(chǎn)的相關(guān)規(guī)定。近期NMPA審議通過了《生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作方案》，該方案旨在探索部分創(chuàng)新、臨床急需等生物制品的分階段生產(chǎn)，以激發(fā)企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新活力，促進(jìn)藥品研發(fā)生產(chǎn)專業(yè)化分工，提升供應(yīng)保障能力。

       （2）實(shí)踐層面

       我國生物制品分段生產(chǎn)目前尚處于探索階段，沒有明確的界定。實(shí)踐中，已有一些基于不同原因的分段生產(chǎn)實(shí)例。例如，胰島素類產(chǎn)品在過去由于其特殊的管理歷史，雖然持有生物制品文號(hào)，但采用了類似于化學(xué)藥品的管理模式，對(duì)其原料藥發(fā)文號(hào)，允許原料藥和制劑分開管理。此外，新冠疫情期間，為了保障疫苗供應(yīng)，我國也采取了疫苗分段生產(chǎn)的模式，如北京生物制品研究所有限責(zé)任公司的新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero細(xì)胞）在北京、長(zhǎng)春、成都和上海等地進(jìn)行分包裝，以擴(kuò)大產(chǎn)能。

       參考文獻(xiàn)：

       國家藥監(jiān)局、江蘇藥監(jiān)局、上海藥監(jiān)局、RDPAC研究報(bào)告等文獻(xiàn)

       作者簡(jiǎn)介：

       滴水司南，生物醫(yī)藥高級(jí)工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。