從口服溶液獲批上市，看紫杉醇劑型更迭進(jìn)展

       近日，NMPA官網(wǎng)公示，由國內(nèi)海和藥物和韓國Daehwa Pharmaceutical聯(lián)合開發(fā)的紫杉醇口服溶液RMX3001上市申請已獲批準(zhǔn)，用于一線含氟尿嘧啶類方案治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期胃癌患者的治療。至此，全球首 款口服紫杉醇終于面世。

       紫杉醇（Paclitaxel），這一"古老"的廣譜抗癌藥物，從問世至今，已經(jīng)過多次劑型迭代。借此機(jī)會，我們做一梳理。

       第一款口服紫杉醇，療效不輸注射劑

       RMX3001基于Daehwa Pharmaceutical創(chuàng)新的脂質(zhì)自乳化藥物遞送技術(shù)開發(fā)，在大幅度提高溶解性的同時(shí)，還能幫助藥物經(jīng)過胃腸道后順利進(jìn)入體循環(huán)。2017年9月，國內(nèi)海和藥物從Daehwa Pharmaceutical獲得RMX3001在中國大陸、臺灣和香港地區(qū)，以及泰國的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售權(quán)益。

       此次上市申請獲批基于一項(xiàng)晚期胃癌二線治療的III期臨床研究，該研究針對的是一線含氟尿嘧啶類方案（單藥或與鉑類聯(lián)合）治療失敗的不可手術(shù)切除、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性中國胃癌患者，研究主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

       研究共招募536例患者，按1：1隨機(jī)至紫杉醇口服溶液組（n=268）或紫杉醇注射液組（n=268），紫杉醇注射液為臨床常用劑型。

       中位隨訪時(shí)間分別為13.4個月 vs 12.6個月，基于BIRC評估的PFS，紫杉醇口服溶液不劣于紫杉醇注射液，中位PFS分別為3.02個月 vs 2.89個月；在OS方面，口服溶液組和注射液組分別為 9.13 個月和 6.54 個月，口服溶液優(yōu)于注射液，OS 延長了 2.59 個月（HR 0.770，95.5% CI：0.635，0.934，p=0.006）。

       而且兩條Kaplan-Meier曲線分離明顯，紫杉醇口服溶液呈現(xiàn)優(yōu)效趨勢?？陀^緩解率（ORR）為13.6% vs 9.8%，疾病控制率（DCR）為63.8% vs 61.3%。

       安全性上，與紫杉醇注射液相比，紫杉醇口服溶液具有良好的安全性和耐受性，臨床可控，在脫發(fā)、外周神經(jīng)病變、乏力、各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病、過敏反應(yīng)等，口服溶液均表現(xiàn)出發(fā)生率減低優(yōu)勢。

       此次紫杉醇口服制劑的上市，為胃癌患者提供了新的治療選擇。事實(shí)上，在紫杉醇于1993年被批準(zhǔn)用于臨床以來，經(jīng)歷了多次迭代，這些劑型各有什么優(yōu)勢？

       普通紫杉醇注射液

       紫杉醇，是一種二帖類化合物，最 先于1967年從太平洋紫衫（短葉紅豆杉）樹皮中提取出來，目前，已用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌，難治性淋巴瘤、頭頸部腫瘤等的治療，是經(jīng)典的化療基礎(chǔ)藥物，被譽(yù)為20世紀(jì)后葉抗腫瘤藥物研究的最大發(fā)現(xiàn)。其作用機(jī)理為通過抑制微管解聚，將細(xì)胞周期阻斷于G2/M 期，導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂異?；蛲Ｖ?，阻礙腫瘤細(xì)胞復(fù)制，使癌細(xì)胞無法繼續(xù)分裂而死亡。

       值得一提的是，由于紫杉醇合成步驟復(fù)雜，從發(fā)現(xiàn)到用于工業(yè)化生產(chǎn)，期間經(jīng)歷了數(shù)年時(shí)間。終于在1988年，法國科學(xué)家Pierre Potier利用10-DAB（一種紫杉樹提取物）經(jīng)過4步化學(xué)反應(yīng)合成出了紫杉醇。隨后，不少化學(xué)家通過改進(jìn)、優(yōu)化半合成的方法合成了紫杉醇，為日后紫杉醇的工業(yè)化生產(chǎn)提供了可行的辦法。

       1992年12月，BMS的紫杉醇注射液被FDA批準(zhǔn)，商品名為泰素（Taxol），用于治療晚期卵巢癌。用于Taxol新穎復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)、廣泛而顯著的生物活性、全新獨(dú)特的作用機(jī)制、奇缺的自然資源等特點(diǎn)，受到了植物學(xué)家、化學(xué)家、藥理學(xué)家、分子生物學(xué)家的極大青睞，使其成為20世紀(jì)下半葉舉世矚目的抗癌明星和研究重點(diǎn)。

       之后，Taxol又被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卡波西肉瘤等癌癥。據(jù)悉，Taxol上市次年銷售額突破1億美元，1998年銷售額突破10億美元，進(jìn)入"重磅炸 彈"行列。

       不過，由于紫杉醇水溶性差，Taxol采用了聚氧乙烯蓖麻油作為溶媒，雖然該方法克服了溶解度問題，但其過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性和腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，需預(yù)先進(jìn)行抗過敏預(yù)防處理和使用特殊材料的輸液器等特點(diǎn)，限制了Taxol劑量的提升和療效的提高以及安全性和方便性。因此，開發(fā)溶解性好且不良反應(yīng)發(fā)生率低的紫杉醇制劑成為臨床急需。

       紫杉醇脂質(zhì)體

       2003年，南京綠葉制藥的注射用紫杉醇脂質(zhì)體（商品名：力樸素）獲NMPA批準(zhǔn)，用于卵巢癌治療。力樸素是一種由PTX、卵磷脂﹑膽固醇﹑蘇氨酸﹑葡萄糖組成的脂質(zhì)體。與Taxol相比，力樸素對乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和胃癌具有相似的活性，但副作用要小得多。

       力樸素是國內(nèi)首 款脂質(zhì)體藥物，也是全球唯一一款獲批的紫杉醇脂質(zhì)體藥物，其2019年在中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端銷售額達(dá)到峰值，接近30億元。

       雖然力樸素副作用大大降低，但其使用前仍與普通紫杉醇注射液一樣，需要給予糖皮質(zhì)激素等抗過敏藥，且復(fù)溶后粒徑增大，藥物易泄漏，同樣存在一定安全隱患。為了進(jìn)一步降低副反應(yīng)及提高使用便利性，紫杉醇一直在進(jìn)行劑型迭代。

       白蛋白紫杉醇

       2005年，BMS旗下新基公司（Celgene Corporation）的注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（下稱"白蛋白紫杉醇"）經(jīng)FDA批準(zhǔn)，用于乳腺癌的治療。2008年6月，白蛋白紫杉醇進(jìn)入中國。

       該產(chǎn)品采用了白蛋白結(jié)合的納米技術(shù)，靜脈給藥進(jìn)入體內(nèi)后具有主動和被動靶向性，可快速到達(dá)腫瘤組織，降低了紫杉醇傳統(tǒng)劑型的多種不良反應(yīng)，同時(shí)又提高了藥效。上市多年來，白蛋白紫杉醇獲得國內(nèi)外多個權(quán)威指南推薦，成為乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、胃癌等癌種的化療基礎(chǔ)用藥。其年度全球市場銷售額超過10億美元。國產(chǎn)視同通過一致性評價(jià)的白蛋白紫杉醇廠家有石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)、江蘇恒瑞醫(yī)藥、齊魯制藥等。

       與前兩種紫杉醇制劑都需要做過敏預(yù)處理不同，白蛋白紫杉醇則不需要。因此，自上市以來，白蛋白紫杉醇正在對普通紫杉醇和紫杉醇脂質(zhì)體進(jìn)行快速替代。在國內(nèi)，2019年，白蛋白紫杉醇市場份額從11.05%上升到37.27%，到了2020 年，白蛋白紫杉醇市場份額從11.05%上升到44.70%，成為紫杉醇制劑市場份額最大的劑型。雖然白蛋白紫杉醇具有很多優(yōu)勢，但該制劑成本高，價(jià)格昂貴。

       紫杉醇聚合物膠束

       聚合物膠束是近年來興起的一種新型納米藥物載體，為兩親性嵌段共聚物溶于水后在疏水、氫鍵、靜電等分子間作用力的推動下自發(fā)形成具有疏水性內(nèi)核與親水性外殼的一種自組裝結(jié)構(gòu)，其可對水溶性差的藥物起到增溶作用，并對藥物實(shí)現(xiàn)可控釋放。

       2021 年 10 月，上海誼眾的注射用紫杉醇聚合物膠束獲NMPA批準(zhǔn)上市，成為第四種紫杉醇制劑。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中，評估了紫杉醇聚合物膠束聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性。結(jié)果顯示：主要終點(diǎn)方面，試驗(yàn)組和對照組（傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇）的ORR分別為52.8% vs 26.9%(P < 0.0001)。次要終點(diǎn)方面，中位PFS分別為6.43 vs 5.34個月 (P = 0.0005)，試驗(yàn)組和對照組的中位OS分別為18.03 vs 16.39 個月 (P = 0.1815）。

       值得一提的是，以上四種劑型均為注射劑，因此，此次口服紫杉醇的獲批，具有里程碑意義。

       作為經(jīng)典的化療基礎(chǔ)藥物，紫杉醇具備廣譜抗腫瘤的特性。因其療效確切、適應(yīng)證廣、臨床需求大，圍繞紫杉醇的改良型劑型研發(fā)也在不斷進(jìn)行。據(jù)科睿唯安Cortellis統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)處于活躍狀態(tài)的紫杉醇藥物共80個，未來，隨著制備工藝、遞送技術(shù)的發(fā)展，相信將會出現(xiàn)更多的紫杉醇新型制劑。

       主要參考資料：

       1、NMPA官方網(wǎng)站

       2、NAB-Paclitaxel Improves Disease-Free Survival in Early Breast Cancer: GBG 69-GeparSepto.

       3、Liposomes and nanoparticles_ nanosized vehicles for drug delivery in cancer.