創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展！mRNA-LNP免疫治療產(chǎn)品開發(fā)指南標(biāo)準(zhǔn)國內(nèi)發(fā)布

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作者：滴水司南來源：CPHI制藥在線

2024-09-27

由中國食品藥品企業(yè)質(zhì)量安全促進(jìn)會(huì)主導(dǎo)制定的《基于mRNA-LNP技術(shù)的（細(xì)胞）免疫治療產(chǎn)品開發(fā)指南》（T/FDSA 0055-2024）將于2024年10月03日正式實(shí)施。

基于mRNA-LNP技術(shù)的（細(xì)胞）免疫治療產(chǎn)品開發(fā)指南

近年來，mRNA-LNP技術(shù)與免疫細(xì)胞治療、基因編輯等領(lǐng)域的快速進(jìn)展，為未攻克疾病治療開辟了新途徑。多款基于這些技術(shù)的藥物成功上市，展現(xiàn)了其巨大潛力，mRNA-LNP技術(shù)如同一顆冉冉升起的新星，迅速進(jìn)入公眾視野，尤其是在COVID-19疫苗的研發(fā)中展現(xiàn)了其獨(dú)特的優(yōu)勢。然而，國內(nèi)在mRNA-LNP免疫治療產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)化方面尚存空白，為響應(yīng)國家政策推動(dòng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展，亟需制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。值得一提的是，隨著行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的日益完善，由中國食品藥品企業(yè)質(zhì)量安全促進(jìn)會(huì)主導(dǎo)制定的《基于mRNA-LNP技術(shù)的（細(xì)胞）免疫治療產(chǎn)品開發(fā)指南》（T/FDSA 0055-2024）將于2024年10月03日正式實(shí)施。這一規(guī)范基于mRNA-LNP技術(shù)開發(fā)（細(xì)胞）免疫治療產(chǎn)品的技術(shù)路線、制備工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)控要點(diǎn)、功能驗(yàn)證等方面的內(nèi)容，以及研發(fā)生產(chǎn)所需的管理、組織、人員、設(shè)施設(shè)備及物料等相關(guān)要求。為科研機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)提供了明確的技術(shù)指導(dǎo)和產(chǎn)品規(guī)范，特別是在不同技術(shù)路線的產(chǎn)品設(shè)計(jì)、質(zhì)控指標(biāo)等方面，標(biāo)準(zhǔn)提出了具體要求，旨在推動(dòng)mRNA-LNP技術(shù)的持續(xù)優(yōu)化與創(chuàng)新。

一、你了解mRNA-LNP究竟是什么嗎？

mRNA-LNP（信使核糖核酸-脂質(zhì)納米顆粒）是一種組合體，其中mRNA（信使核糖核酸）是一種指導(dǎo)人體細(xì)胞產(chǎn)生特定蛋白質(zhì)的生物分子，而LNP（脂質(zhì)納米顆粒）則是一種基于脂質(zhì)成分的納米遞送載體。mRNA-LNP技術(shù)則是利用這種組合體進(jìn)行藥物遞送或疫苗接種的一種技術(shù)。具體來說，LNP作為遞送載體，通過靜電絡(luò)合的方式與帶負(fù)電荷的mRNA分子結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合體。當(dāng)mRNA-LNP到達(dá)細(xì)胞膜時(shí)，其與帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜觸發(fā)膜融合，促進(jìn)mRNA分子的遞送進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。進(jìn)入細(xì)胞后，LNP的雙層結(jié)構(gòu)在溶酶體的酸性環(huán)境下遭受破壞，釋放mRNA，mRNA隨后與核糖體結(jié)合，指導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生特定的蛋白質(zhì)，如抗體或其他治療性蛋白。

二、基于mRNA-LNP技術(shù)的（細(xì)胞）免疫治療產(chǎn)品開發(fā)指南主要技術(shù)參數(shù)要求

作為國內(nèi)首個(gè)基于mRNA-LNP技術(shù)的（細(xì)胞）免疫治療產(chǎn)品開發(fā)的通用標(biāo)準(zhǔn)，《基于mRNA-LNP技術(shù)的（細(xì)胞）免疫治療產(chǎn)品開發(fā)指南》的發(fā)布填補(bǔ)了行業(yè)空白，提供了清晰、可操作的規(guī)范與指南，對(duì)突破當(dāng)前制約行業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸、搶占新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)革命制高點(diǎn)、推動(dòng)行業(yè)向高質(zhì)量發(fā)展方向邁進(jìn)具有重大而深遠(yuǎn)的意義。如標(biāo)準(zhǔn)中mRNA-LNP成品質(zhì)量控制指標(biāo)匯總表詳盡列出了從鑒別、含量、理化特性到生物學(xué)活性及安全性的多項(xiàng)檢測指標(biāo)。鑒別通過DNA測序確認(rèn)mRNA序列準(zhǔn)確性；含量檢測涵蓋mRNA含量、包封率及遞送系統(tǒng)組分，方法多樣靈活。理化特性檢查包括粒徑、PDI、Zeta電位等，確保產(chǎn)品穩(wěn)定性與均勻性。生物學(xué)活性通過ELISA等方法評(píng)估蛋白翻譯功能。安全性方面，強(qiáng)調(diào)無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素及異常毒性檢測，確保產(chǎn)品安全。純度及工藝相關(guān)雜質(zhì)檢測嚴(yán)格，如截短序列RNA、dsRNA殘留等，均遵循藥典指導(dǎo)原則，確保產(chǎn)品質(zhì)量高標(biāo)準(zhǔn)，詳見下表：

mRNA-LNP成品質(zhì)量控制指標(biāo)匯總表

質(zhì)量屬性	質(zhì)量控制指標(biāo)	推薦檢測方法	參考限值
鑒別	mRNA序列	《中國藥典》四部DNA測序技術(shù)指導(dǎo)原則（9108）；Sanger法	關(guān)鍵元件與理論序列相符
含量	mRNA含量	《中國藥典》三部紫外-可見分光光度法（通則0401）；RiboGreen熒光檢測法、熒光PCR法、ddPCR法	依據(jù)方案而定
	包封率	《中國藥典》四部微粒制劑指導(dǎo)原則（9014）；RiboGreen熒光檢測法	≥80%
	遞送系統(tǒng)組分含量	《中國藥典》三部高效液相色譜法（通則0512）；HPLC-CAD法	依據(jù)方案而定
理化特性	平均粒徑	動(dòng)態(tài)光散射法、小角X射線散射	依據(jù)方案而定
	粒徑	動(dòng)態(tài)光散射法、小角X射線散射	依據(jù)方案而定
	PDI	動(dòng)態(tài)光散射法	≤ 0.2
	Zeta電位	相分析動(dòng)態(tài)光散射法、電泳光散射法	依據(jù)方案而定
	pH	《中國藥典》三部pH值測定法（通則0631）	依據(jù)方案而定
	外觀	《中國藥典》三部溶液顏色檢查法（通則0901）、澄清度檢查法（通則0902）、可見異物檢查法（通則0904）	乳白色懸濁液
	滲透壓摩爾濃度	《中國藥典》三部滲透壓摩爾濃度測定法（通則0632）	依據(jù)方案而定
	可見異物	《中國藥典》四部可見異物檢查法（通則0904）	符合藥典規(guī)定
	不溶性微粒	《中國藥典》四部不溶性微粒檢查法（通則0903）	符合藥典規(guī)定
	裝量/裝量差異	《中國藥典》四部注射劑（通則0102）	-
	裝量/裝量差異	《中國藥典》三部最低裝量檢查法（通則0942）	-
	水分（劑型：凍干粉）	《中國藥典》三部水分測定法-費(fèi)休氏法（通則0832）	≤3.0%
生物學(xué)活性	蛋白翻譯功能	ELISA、FACS、Western Blot	視翻譯機(jī)理
安全性	無菌	《中國藥典》三部無菌檢測法（通則1101）；ATP生物發(fā)光法、固相細(xì)胞計(jì)數(shù)、呼吸作用	陰性
	細(xì)菌內(nèi)毒素	《中國藥典》三部細(xì)菌內(nèi)毒素檢查凝膠法：凝膠限度試驗(yàn)（通則1143）	≤20EU/ml，或依據(jù)方案而定
	細(xì)菌內(nèi)毒素	《中國藥典》三部細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法：光度測定法（通則1143）	≤20EU/ml，或依據(jù)方案而定
	異常毒性	《中國藥典》四部異常毒性檢查法（通則1141）	符合藥典規(guī)定
純度及工藝相關(guān)雜質(zhì)	截短序列RNA	《中國藥典》三部毛細(xì)管電泳法（通則0542）	視具體截?cái)嘈蛄?/p>
	dsRNA殘留量	《中國藥典》三部免疫化學(xué)法（通則3429）；ELISA法	≤ 0.5 %
	加帽不完全的mRNA	《中國藥典》三部高效液相色譜法（通則0512）、四部質(zhì)譜法（通則0431）	依據(jù)方案而定
	加帽率	《中國藥典》四部毛細(xì)管電泳法（通則0542）	>90%
		《中國藥典》四部質(zhì)譜法（通則0431）	-
		《中國藥典》四部高效液相色譜法（通則0512）	-
	去磷酸不完全的mRNA	《中國藥典》三部高效液相色譜法（通則0512）	依據(jù)方案而定
	修飾過度的mRNA	《中國藥典》三部高效液相色譜法（通則0512）	依據(jù)方案而定
	乙醇?xì)埩?/p>	《中國藥典》四部氣相色譜法（通則0521）	≤0.5%

三、《基于mRNA-LNP技術(shù)的（細(xì)胞）免疫治療產(chǎn)品開發(fā)指南》標(biāo)準(zhǔn)信息

項(xiàng)目	內(nèi)容
標(biāo)準(zhǔn)號(hào)	T/FDSA 0055—2024
中文名稱	《基于mRNA-LNP技術(shù)的（細(xì)胞）免疫治療產(chǎn)品開發(fā)指南》
英文標(biāo)題	Guidelines for the development of Cell immunotherapy products based on mRNA-LNP technology
發(fā)布日期	2024年09月03日
實(shí)施日期	2024年10月03日
歸口單位	中國食品藥品企業(yè)質(zhì)量安全促進(jìn)會(huì)
主要起草單位	國家藥品監(jiān)督管理局疫苗及生物制品質(zhì)量監(jiān)測與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、湖南遠(yuǎn)泰生物技術(shù)有限公司、和元生物技術(shù)（上海）股份有限公司、江蘇金斯瑞蓬勃生物科技有限公司、廣州吉賽生物科技股份有限公司、南京諾唯贊生物科技股份有限公司、南京金斯瑞生物科技有限公司、榮燦生物醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司、傳信生物醫(yī)藥（蘇州）有限公司、湖南普瑞瑪藥物研究中心有限公司、寧波熙寧檢測技術(shù)有限公司、北京民海生物科技有限公司、蘇州駕玉生物醫(yī)藥有限公司、北京啟辰生生物科技有限公司、長沙晨辰醫(yī)藥科技有限公司、廣東科藝普實(shí)驗(yàn)室設(shè)備研制有限公司、國家藥品監(jiān)督管理局藥物警戒技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、武漢大學(xué)、海南醫(yī)科大學(xué)、中國科學(xué)院上海高等研究院、貝克曼庫爾特國際貿(mào)易（上海）有限公司、上海愛博才思分析儀器貿(mào)易有限公司、湖南光琇高新生命科技有限公司（人類干細(xì)胞國家工程研究中心）、蘇州科銳邁德生物醫(yī)藥科技有限公司、蘇州艾特森制藥設(shè)備有限公司、北京國衛(wèi)生物科技有限公司、武漢瀚海新酶生物科技有限公司、深圳市億錦航環(huán)境科技有限公司、廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心、天津市第二人民醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)療中心、濟(jì)南市第四人民醫(yī)院、智聯(lián)灣實(shí)驗(yàn)室科技（廣州）有限公司
主要起草人	陸家海、向雙林、郭城、呂京、吳力軍、葉宇翔、李樂、周文婷、賈國棟、潘曉、王媛、閔天奇、陳康明、章雪晴、彭薇、姜德建、朱國振、李克雷、林巧（Claudia Lin）、于紅艷、劉國柱、莫仁春、李星、張榮光、胡漢昆、李娜、侯風(fēng)青、陳泓序、程臘梅、左熾健、葉玉林、岳云強(qiáng)、楊廣宇、沈祥營、王剛、馬萍、胡丹丹、張磊升、廖聰慧、吳攸、王思雨、任倩、由慶睿、陸鈺、劉鵬、金秋恒、孫振、唐茂萍、尹思遠(yuǎn)、劉學(xué)武、李佳、王海欣、何榮贊（Ron He）、辛琪、郝春霖、劉子琪、梁文娟、李怡雯、于蘭、高鐵、林戈、朱佳鳳、童家勇、王田恩、李梁、劉云勝、嚴(yán)家榮、韓英、藍(lán)曼馥、周芳、熊孟玲、韋厚良、黨金玲、盧圣東、張尚峰、周倩、劉羽霄、陳起靜、詹明高、耿玉杰、王慶輝、黃麗、曹其來、崔力沙、屠潔（Sky Tu）、郭小凱、熊學(xué)武、鄧崇威、宋攀奇、侯麗芳、徐玲麗、王文濤、張曉霞、胡建敏、楊嘉麗、史建輝、陳傍柱、柏清玉、熊梓辰、伍生軍、吳珊珊、劉珍秀、陳奕鈞、李思蓉、孫金鑫
主要技術(shù)內(nèi)容	本文件提供了使用基于mRNA-LNP技術(shù)開發(fā)（細(xì)胞）免疫治療產(chǎn)品的基本原則、組織和人員、設(shè)施設(shè)備及物料、產(chǎn)品開發(fā)的技術(shù)路線與工藝研究及其相應(yīng)的質(zhì)量控制與功能驗(yàn)證、管理等基本原則和指導(dǎo)建議。本文件適用于科研機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)基于mRNA-LNP技術(shù)開發(fā)CAR-T或CAR-NK細(xì)胞等免疫治療產(chǎn)品。