近日，國家藥品審評中心網(wǎng)站顯示，重慶藥友制藥有限責任公司提交了諾西那生鈉注射液的4類仿制上市申請，成為該產(chǎn)品國內(nèi)首家申報企業(yè)。
諾西那生鈉原研渤健，是全球首 個獲批上市的SMA（脊髓性肌萎縮癥）治療藥物，那么，首仿產(chǎn)品的出現(xiàn)，將會對SMA治療格局產(chǎn)生什么樣的影響？
諾西那生鈉：SMA領(lǐng)域革命性產(chǎn)品
SMA是一種遺傳性的神經(jīng)肌肉病，其發(fā)病機制與兩個高度同源的基因密切相關(guān)：SMN1（運動神經(jīng)元存活基因1）和SMN2，兩者位于人5號染色體長臂的13.2區(qū)域。在人體內(nèi)，SMN蛋白對維持神經(jīng)元的健康和正常功能有著重要的作用。而我們生存所必須的SMN蛋白有85%~90%來自SMN1基因的表達，只有10%~15%來自SMN2基因。
當SMN1基因突變造成個體的SMN蛋白水平不足，將可能導(dǎo)致脊髓中運動神經(jīng)元的喪失，表現(xiàn)以肌無力和肌萎縮為主要的臨床特征。可以肯定的是，所有SMA患者都缺乏功能正常的SMN1基因，只能依賴于SMN2基因來表達SMN蛋白。SMN2基因的拷貝數(shù)與SMA的嚴重程度常呈負相關(guān)，根據(jù)這一機制，可將SMA分為5個表型：
0型：SMN2的拷貝數(shù)為1，患者常于1歲內(nèi)死亡，為最嚴重的一種類型、I型：SMN2的拷貝數(shù)為2，患兒小于6個月時就可發(fā)病，常表現(xiàn)為不能獨坐等。II型：SMN2的拷貝數(shù)為3，患兒能獨坐，但不能獨立行走。III型：SMN2的拷貝數(shù)為3~4，＞18個月時發(fā)病，患兒能獨坐和獨立行走，?？纱婊钪脸扇似?。Ⅳ型：SMN2的拷貝數(shù)為4~8，30歲后發(fā)病，患者能獨坐和獨立行走，且無消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)癥狀。
自從SMN1和 SMN2基因被發(fā)現(xiàn)之后，不少藥企開始以此為靶點，進行SMA領(lǐng)域的藥物研發(fā)。
2016年，渤健的諾西那生鈉注射液（Nusinersen Sodium，商品名Spinraza）獲FDA批準上市，成為全球首 個SMA的精準靶向治療藥物。諾西那生鈉是一種反義寡核苷酸（ASO），可以改變SMN2前mRNA的剪接，從而增加完整長度SMN蛋白的產(chǎn)生。諾西那生鈉注射液通過鞘內(nèi)注射給藥，直接將藥物輸送到脊髓周圍的腦脊液（CSF）中。
在名為ENDEAR的Ⅲ期研究中，121例SMA嬰兒期發(fā)病型患兒參與了研究，其中諾西那生鈉組80名。該研究結(jié)果提示，諾西那生治療可以顯著提高1型SMA患者的無事件生存率及總生存率，長期治療顯著改善患者運動功能，幫助部分1型患者達到運動里程碑。而且在后面的研究中發(fā)現(xiàn)，在早期基因診斷后的癥狀前治療，諾西那生鈉能改變SMA患兒的自然進程，有可能使那些即將發(fā)展成為1型或2型SMA的患兒幾乎達到與正常兒童相似的運動發(fā)育水平。諾西那生鈉的上市，開啟了SMA修正治療時代。
2018年，諾西那生鈉進入我國《第一批臨床急需境外新藥名單》。次年，諾西那生鈉注射液在國內(nèi)獲批上市，但"天價"（一針70萬元）卻讓患者望而卻步。
在2021年的醫(yī)保談判中，經(jīng)過數(shù)輪靈魂砍價，諾西那生鈉最終進入醫(yī)保藥品目錄，價格從一針70萬元降至3.3萬元，得以惠及更多SMA患者。
此次重慶藥友制藥作為首家申報諾西那生鈉注射液仿制上市的國內(nèi)藥企，將會分得國內(nèi)SMA治療市場的一杯羹。
三足鼎立格局將被打破
發(fā)展至今，SMA已獲批三款創(chuàng)新療法。除諾西那生鈉注射液外，2019年5月，諾華的基因治療藥物Zolgensma獲FDA批準上市，成為全球第二款SMA治療藥物。Zolgensma是一種針對SMA病因的腺相關(guān)病毒載體基因療法，該載體將人類SMN基因的全功能拷貝傳遞到目標運動神經(jīng)元細胞中。 因此，Zolgensma僅需一針，便可實現(xiàn)Ⅰ型SMA患者的長期緩解甚至治愈。Zolgensma已于2021年10月21日在中國申報臨床。
另一款治療SMA的口服藥物Evrysdi（利司撲蘭）于2020年獲FDA批準上市，是首 款被批準用于治療SMA的口服小分子藥物。與前兩者相比，Evrysdi價格最低，且可以在家服藥，大大增強了患者的依從性。
2021年6月，Evrysdi在中國上市，國內(nèi)定價為6.38萬元/瓶，患兒年治療費用為30-100萬。2023年3月，Evrysdi進入醫(yī)保，降至3780元/瓶，患者負擔明顯降低。
SMA在全球活產(chǎn)新生兒中的發(fā)病率是10萬分之6，由此可推算出成年人中攜帶致病基因的比例不低于1/65。據(jù)估計中國每年新發(fā)SMA患者數(shù)大約為850人，患者總?cè)藬?shù)在25000人左右。目前，不到3萬患者的SMA罕見病市場，留給渤建的時間不多了。
主要參考資料：
1. https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Spinal-Muscular-Atrophy-Fact-Sheet.
2. Ingrid Verhaart, Agata Robertson, Ian Wilson, Annemieke Aartsma-Rus, Shona Cameron, Cynthia Jones, Suzanne Cook and Hanns Lochmüller, "Prevalence, incidence and carrier frequency of 5q-linked spinal muscular atrophy - a literature review", Orphanet J. Rare Diseases, 2017, 12, 124.
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