“暴雷”的Biotech，開始另起爐灶

       分子膠被視為不可成藥靶點(diǎn)的救贖，也成了萬春醫(yī)藥的新希望。

       今年3月份，萬春醫(yī)藥的股價(jià)“起死回生”，月漲幅超過168%。核心原因在于，其子公司Seed Therapeutics分子膠項(xiàng)目帶來的想象空間。

       去年以來，分子膠再度站上風(fēng)口。包括BMS、羅氏、默沙東、諾和諾德等大藥企相繼與海外biotech達(dá)成分子膠技術(shù)平臺(tái)/項(xiàng)目合作，潛在交易總額超百億美元。

       8月初，Seed牽手衛(wèi)材，雙方就新型分子膠的開發(fā)，達(dá)成了15億美元的戰(zhàn)略合作。盡管未披露首付款，通常這也意味著首付款并不高，但衛(wèi)材還領(lǐng)投了Seed的A3輪融資。

       2400萬美元的融資，約等于1/3個(gè)萬春醫(yī)藥?？紤]到控股權(quán)等因素，Seed此輪的投后估值，超過萬春醫(yī)藥的市值，也是大概率事件。

       換句話說，萬春醫(yī)藥相較于Seed可能已經(jīng)出現(xiàn)了折價(jià)現(xiàn)象。

       或許，市場(chǎng)正在回過味兒來。

       / 01/

       萬春的新希望

       2021年，萬春醫(yī)藥經(jīng)歷了人生中的大起大落。

       先是8月份，其核心FIC管線普那布林宣布在非小細(xì)胞肺癌二三線患者（2L/3L NSCLC ）的全球三期臨床研究中達(dá)到總生存期的主要終點(diǎn)。臨床結(jié)果發(fā)布次日，萬春醫(yī)藥的股價(jià)便凌空大漲176%。

       當(dāng)時(shí)的結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療多西他賽相比，普那布林聯(lián)合多西他賽在OS主要終點(diǎn)和ORR等多項(xiàng)次要終點(diǎn)都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的差異。

       半個(gè)多月后，恒瑞醫(yī)藥便與萬春達(dá)成一筆13億元的重磅交易，拿到普那布林在大中華地區(qū)的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。

       這也被市場(chǎng)看作老大哥的BD策略轉(zhuǎn)變。言外之意，極其重視普那布林這個(gè)“當(dāng)頭炮”項(xiàng)目。

       轉(zhuǎn)眼9月20日，萬春醫(yī)藥在ESMO會(huì)議上公布普那布林三期臨床的數(shù)據(jù)細(xì)節(jié)，當(dāng)天股價(jià)大跌33%。核心在于，包括入組患者及一些關(guān)鍵數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確，整體臨床數(shù)據(jù)不及市場(chǎng)預(yù)期。

       12月1日，普那布林在美國上市申請(qǐng)?jiān)獾紽DA拒絕。消息一出，萬春醫(yī)藥股價(jià)暴跌61%。此后股價(jià)長期徘徊在退市邊緣。

       一年多后，普那布林在國內(nèi)的新藥上市申請(qǐng)也未獲批準(zhǔn)。至此，普那布林的預(yù)期徹底幻滅，萬春醫(yī)藥也陷入了人生低谷。

       好在，分子膠火起來了。

       今年3月份，萬春醫(yī)藥的股價(jià)“起死回生”，月漲幅超過168%。核心原因在于，其分子膠項(xiàng)目所帶來的想象空間。

       沒錯(cuò)，除了普那布林，萬春醫(yī)藥還有分子膠，只不過放在了子公司Seed Therapeutics里面。

       按照介紹，萬春醫(yī)藥的創(chuàng)始人黃嵐是世界上首位解構(gòu)HECT E3類型的科學(xué)家，她與泛素化靶向蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)者，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主阿夫拉姆·赫什科一起帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)經(jīng)過十余年持續(xù)開發(fā)積累，通過對(duì)分子膠類藥物結(jié)構(gòu)的利用和改造構(gòu)建出獨(dú)特的化合物，開發(fā)出了靶向蛋白降解（TPD）類產(chǎn)品管線。

       2020年11月，Seed還與禮來達(dá)成了7.9億美元的合作，其中首付款1000萬美元。顯然，由于管線過于早期，禮來更多是在進(jìn)行一種押注，花小錢買一張分子膠的門票，即使未來不成功，損失也不大。

       這在當(dāng)時(shí)并未引起太多關(guān)注。畢竟，萬春醫(yī)藥的核心在于FIC管線普那布林，在海外分析師眼中，其有機(jī)會(huì)成為年銷售額超過20億美金的“重磅炸 彈”。

       但是，它卻暴雷了。

       / 02/

       開始“脫殼”了？

       分子膠被視為不可成藥靶點(diǎn)的救贖，也成了萬春醫(yī)藥的新希望。

       所謂分子膠，顧名思義像膠水一樣的小分子。其工作原理是通過與一種稱為E3泛素連接酶的酶結(jié)合，改變其表面形狀，使其能夠與目標(biāo)蛋白結(jié)合。一旦形成三者結(jié)合，E3連接酶就會(huì)在蛋白質(zhì)中添加一條泛素分子鏈，從而觸發(fā)細(xì)胞的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)，將目標(biāo)蛋白質(zhì)分解。

       分子膠利用了細(xì)胞內(nèi)天然的過程，迫使原本不會(huì)相互結(jié)合的蛋白質(zhì)與E3連接酶發(fā)生作用，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的降解。

       如此一來，就解決了藥物靶點(diǎn)不可成藥的難題；由于致病靶點(diǎn)被裂解，自然也不會(huì)存在耐藥性的問題。

       2023年以來，包括BMS、羅氏、默沙東、諾和諾德等大藥企相繼與海外biotech達(dá)成分子膠技術(shù)平臺(tái)/項(xiàng)目合作，潛在交易總額超過百億美元。

       擁有分子膠發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的biotech，正在成為大藥企眼中的香餑餑。

       而與其他主要以“E3為中心”的分子膠公司不同，Seed構(gòu)建的RITE3平臺(tái)以“蛋白靶標(biāo)為中心”，使用新型E3連接酶連接蛋白靶標(biāo)。由于所選E3與蛋白靶標(biāo)之間存在可檢測(cè)的弱基礎(chǔ)相互作用，其高通量篩選的結(jié)合劑命中率更高。

       在今年5月份的研發(fā)日上，萬春醫(yī)藥重點(diǎn)介紹了Seed的研發(fā)進(jìn)展。

       其擁有6個(gè)自主的開發(fā)項(xiàng)目和2個(gè)與禮來合作的項(xiàng)目，使用了5種新型E3連接酶，作用在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、免疫和病毒疾?。徊㈩A(yù)計(jì)2025年初將RBM39提交IND，今年底開發(fā)用于老年癡呆癥的口服Tau降解劑的先導(dǎo)分子。

       8月6日，Seed再次宣布，與衛(wèi)材達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)和商業(yè)化多個(gè)神經(jīng)退行性疾病和腫瘤領(lǐng)域的新型分子膠降解劑。

       根據(jù)協(xié)議，Seed負(fù)責(zé)臨床前靶點(diǎn)篩選，包括E3連接酶的選擇和分子膠降解劑的鑒定，衛(wèi)材將擁有開發(fā)和商業(yè)化此次合作衍生化合物的獨(dú)家權(quán)利。如果衛(wèi)材根據(jù)戰(zhàn)略研究合作行使其專有權(quán)，Seed有權(quán)獲得高達(dá)15億美元的預(yù)付款和里程碑付款以及分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。

       同時(shí)，衛(wèi)材還領(lǐng)投了Seed的A3輪融資，首輪融資金額為2400萬美元，預(yù)計(jì)四季度完成。

       對(duì)比來看，萬春醫(yī)藥當(dāng)前總市值不過7600萬美元，截至2023年底，賬上現(xiàn)金更是只有800萬美元左右。

       而Seed的A輪融資，就達(dá)到2400萬美元，約等于1/3個(gè)萬春醫(yī)藥?？紤]到控股權(quán)等因素，Seed此輪的投后估值，超過萬春醫(yī)藥的市值，也是大概率事件。

       換言之，萬春醫(yī)藥較Seed或許已經(jīng)形成折價(jià)。而這一次Seed的利好消息，也并沒有如幾個(gè)月前那般，提振萬春醫(yī)藥的股價(jià)。

       或許，市場(chǎng)正在回過味來。

       / 03/

       “暴雷”后的抉擇

       向來，市場(chǎng)更愿意錦上添花，而不是雪中送炭。

       考慮到萬春醫(yī)藥賬上有限的資金儲(chǔ)備，顯然不足以支持，其在分子膠領(lǐng)域投入更多。并且，當(dāng)前的融資環(huán)境及其失利過往，也很難支持其完成融資。這種情況下，公司選擇“另起爐灶”也不難理解。

       而趁市場(chǎng)火熱之際，推出Seed，獨(dú)立完成融資，不必受過往“拖累”，順利拿到資金，繼續(xù)推進(jìn)臨床研究。而隨著Seed的臨床獲得新進(jìn)展，未來繼續(xù)完成高額融資，甚至獨(dú)立IPO，也不無可能。

       萬春醫(yī)藥是否拆分公司尚不可知，但在Seed的發(fā)展預(yù)期下，市場(chǎng)顯然會(huì)有這種潛在擔(dān)憂。畢竟，控股型的企業(yè)，在資本市場(chǎng)向來不受待見。這或許是，經(jīng)歷二季度連續(xù)上漲后，萬春醫(yī)藥股價(jià)又跌回原形的核心原因。

       分拆出去的資產(chǎn)價(jià)格提升可能會(huì)對(duì)母公司的市值形成一定的正向反饋，但大概率在牛市才會(huì)充分反饋，這可能是投資者在分拆的過程中為數(shù)不多能夠獲益的好處。

       相反，帶來的負(fù)反饋卻可能持續(xù)增加。一方面，假如子公司成功上市，將分流市場(chǎng)資金，以后買單獨(dú)的子資產(chǎn)更加方便；另一方面，子公司分拆出去后，資金能夠回流到母公司最直接的途徑是分紅派息，但在很長一段時(shí)間里，指望創(chuàng)新藥企分紅，顯然不現(xiàn)實(shí)。

       這其實(shí)會(huì)涉及到一個(gè)新的議題，那就是“暴雷”后的biotech，應(yīng)該如何抉擇。

       創(chuàng)新藥企的核心在于創(chuàng)新，在于開發(fā)出具有臨床價(jià)值的項(xiàng)目。不管是因?yàn)槿卞X導(dǎo)致管線推進(jìn)不利，還是管線臨床失敗，對(duì)于biotech來說，幾乎都是致命的問題。

       當(dāng)然，折戟之后再度爬起的案例也有。進(jìn)入2024年，我們也看到了，只要有核心競(jìng)爭(zhēng)力，無論是臨床數(shù)據(jù)還是技術(shù)平臺(tái)得以保留，biotech仍有走出困境的機(jī)會(huì)。

       典型如Novavax與Curevac，同為新冠失意者，一度瀕臨退市，但又各自憑借技術(shù)、產(chǎn)品，等來了“白衣騎士”，拿到資本從頭再來。

       國內(nèi)biotech也正在BD層面全力以赴，希望為自己尋找重新開始的機(jī)會(huì)。

       如果一家豐厚的資金底蘊(yùn)和管線機(jī)會(huì)的創(chuàng)新藥企，也不太可能會(huì)被一兩次失敗擊潰。但目前看，這并不屬于萬春醫(yī)藥和大多數(shù)中小biotech。

       好在，萬春還有seed。

       有技術(shù)的biotech不太可能會(huì)死，但它們可能會(huì)“脫殼”。