百億美元BD的“裂痕”

       2022年以來，默沙東先后三次牽手科倫博泰，與之就9款A(yù)DC藥物達(dá)成了超百億美元的合作。目前，雙方的合作還在繼續(xù)。

       8月19日，科倫藥業(yè)公布了其子公司科倫博泰與默沙東的ADC合作進(jìn)展。

       好消息是，默沙東以3750萬美元首付款，選擇行使科倫博泰一款雙抗ADC藥物SKB571大中華區(qū)以外權(quán)利。

       不過，壞消息是，默沙東退還了Claudin18.2 ADC藥物SKB315的權(quán)益。

       雖然3500萬美元首付款無需退還，但這是繼去年，默沙東終止與科倫博泰兩款臨床前ADC合作后，又一次退貨。并且，被退的還是科倫博泰ADC平臺代表性項目之一。

       盡管默沙東選擇買下一款雙抗ADC，但接連的退貨變動，也意味著雙方累計超百億美元的BD，已經(jīng)出現(xiàn)了裂痕。

       這也再次提醒我們，大藥企的BD押注，并不等于背書。而越是熱鬧的時候，越需要理性的聲音。

       / 01 /

       再次退貨

       在最為熱門的ADC領(lǐng)域，默沙東正在逐漸補(bǔ)齊其短板。

       此次退貨之前，默沙東的ADC管線如下，其中有3款A(yù)DC藥物進(jìn)入三期臨床，分別是與第一三共合作研發(fā)的HER-3ADC藥物MK-1022、B7H3 ADC藥物MK-2400，以及與科倫博泰合作研發(fā)的TROP-2 ADC藥物MK-2870（SKB264）。

       MK-1200（SKB-315）則推進(jìn)至二期臨床。

       這款Claudin18.2 ADC藥物，2022年7月26日默沙東花3500萬美元預(yù)付款+9.01億美元里程碑金額，從科倫博泰手中買下的。

       SKB-315是科倫博泰ADC平臺代表性項目之一，與SKB264，也就是其與默沙東的重點(diǎn)合作項目TROP2 ADC藥物MK-2870，采用了相同的毒素linker策略，一種新型、中度細(xì)胞毒性拓?fù)洚悩?gòu)酶I(TOPO1）抑制劑以高DAR與靶向抗體偶聯(lián)。

       這種差異化設(shè)計，對正常的Claudin18.2表達(dá)所在的胃部組織的潛在危害較小。在頭對頭的體外研究中，與zolbetuximab相比，SKB315在多個癌癥細(xì)胞系中表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)腃laudin18.2特異性、相當(dāng)或更高的Claudin18.2親和力和更高的增殖抑制作用。

       只不過，拿到SKB-315權(quán)益后，默沙東的臨床推進(jìn)并不積極。根據(jù)ClinicalTrials.gov，截至目前，MK-1200僅登記了一項1/2期實(shí)體瘤臨床，還是在今年2月剛剛注冊。

       事實(shí)上，這已經(jīng)是默沙東的第二次退貨。

       去年10月21日，默沙東便書面通知，終止與科倫博泰的兩項臨床前ADC合作。

       而就在前一天，默沙東宣布，以220億美元的總價，打包拿下了第一三共的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款A(yù)DC藥物權(quán)益。

       一取一舍時間如此巧妙，市場猜測科倫博泰被退貨的管線中，有一款應(yīng)為B7-H3或HER3 ADC藥物。

       當(dāng)時，科倫藥業(yè)在公告中表示，被退貨的ADC資產(chǎn)均非科倫博泰核心產(chǎn)品或主要產(chǎn)品，公司將繼續(xù)推進(jìn)研究。

       而這一次，科倫藥業(yè)則表示，鑒于中國胃癌患者數(shù)量龐大，科倫博泰對SKB315中國市場前景充滿信心，將繼續(xù)加快其在中國的開發(fā)，并采取合適的方式拓展海外市場。

       盡管默沙東以3750萬美元首付款，選擇行使科倫博泰一款雙抗ADC藥物SKB571大中華區(qū)以外權(quán)利，但接連的退貨變動，也意味著雙方超百億美元的BD，已經(jīng)出現(xiàn)了裂痕。

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       默沙東的取舍

       默沙東選擇退貨，與Claudin18.2領(lǐng)域的格局有關(guān)。

       Claudin18.2雖不似Trop2、HER2兩大靶點(diǎn)火熱，但是近年來，由于在胃癌、胰腺癌等大癌種中的高表達(dá)，Claudin18.2也成了腫瘤治療領(lǐng)域的新寵，全球有超過30種靶向療法正在進(jìn)行開發(fā)。從產(chǎn)品技術(shù)路線來看單抗雙抗、CAR-T與ADC成為Claudin18.2的開發(fā)主流。

       盡管SKB315采用差異化有效載荷一連接子設(shè)計，也在早期臨床數(shù)據(jù)中顯示出潛力，但考慮到目前正在開發(fā)的Claudin18.2 ADC藥物接近10款，三家公司已經(jīng)啟動三期臨床試驗(yàn)，SKB315并不占臨床進(jìn)度優(yōu)勢。

       這或許是為什么默沙東并不太積極推進(jìn)SKB315臨床的原因。與此同時，各家在早期都各有缺陷，Claudin18.2靶點(diǎn)藥物開發(fā)并沒有想象中簡單。

       8月6日，Elevation oncology公布其Claudin18.2 ADC藥物EO-3021在美國開展一期臨床結(jié)果，15位可評估患者中的響應(yīng)率僅為20%，還包括一例未確認(rèn)PR，遠(yuǎn)低于此前中國臨床的47%響應(yīng)率。

       當(dāng)然，退貨SKB-315，并不代表默沙東放棄胃癌布局。

       相反，在胃癌領(lǐng)域，默沙東除了積極推進(jìn)K藥聯(lián)合療法的一線布局，也在迅速推進(jìn)另一款A(yù)DC藥物MK-2870（SKB264）的臨床。

       這是其與科倫博泰的重點(diǎn)合作項目。截至2024年6月30日，默沙東已經(jīng)啟動10項MK-2870作為單一療法或聯(lián)合K藥或其他藥物用于多種適應(yīng)癥的全球三期臨床研究。其中，就包括今年4月剛剛推進(jìn)，MK-2870用于三線及以上治療晚期/轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌的三期臨床。

       而在今年AACR會議上，科倫博泰剛剛展示了SKB2644用于治療非小細(xì)胞肺癌和胃癌的最新臨床數(shù)據(jù)。其中，針對既往接受過治療的不可手術(shù)切除的晚期胃/食管胃交界部腺癌患者，單藥治療可能延長OS。

       數(shù)據(jù)顯示，在41名可評估療效的患者中，SKB2644的客觀緩解率（ORR）為22%。其中，2線患者和3線+患者組的ORR分別為27.3%、15.8%，中位反應(yīng)持續(xù)時間（DoR）為7.5個月。

       3線+患者組的隨訪更為成熟（中位隨訪時間為14.6 個月），中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為 3.7個月；中位總生存期（mOS）為7.6個月，12個月OS率為 32.6%。

       對比阿帕替尼和O藥的3線數(shù)據(jù)，ORR為10%左右，mPFS為（2.6個月、2.7個月），mOS為（6.5個月、5.3個月），SKB2644初步顯示出優(yōu)勢。

       同時，SKB2644安全性也較為可控，沒有發(fā)生因治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致的治療中斷或死亡。而O藥三期臨床中，發(fā)生了5例（2％）死亡。

       基于這樣的數(shù)據(jù)，默沙東迅速推進(jìn)了MK-2870的胃癌三期臨床。

       而不同于Claudin18.2 ADC藥物的落后進(jìn)度，Trop-2 ADC藥物中，臨床進(jìn)度前三的分別是 Trodelvy（吉利德）、DS-1062（第一三共）和 SKB-264（科倫博泰）。與此同時，SKB-264還有成為同類最 佳的潛力。

       兩相對比之下，默沙東選擇把寶押注于SKB-264，快速推進(jìn)其三線胃癌三期臨床，無疑是更明智的臨床策略。

       / 03 /

       BD的另類本質(zhì)

       面對專利懸崖以及日趨激烈的競爭，BD固然是大藥企緩解增長壓力的一大抓手，但有時候，很多BD可能只是大藥企卡位的手段。

       簡單來說，無論是為了彌補(bǔ)自身管線短板，還是為了前沿創(chuàng)新探索，大藥企往往會傾向通過BD來布局。通常這類交易的首付款較低，大藥企可以根據(jù)整體臨床策略、市場格局、管線早期臨床數(shù)據(jù)，隨時進(jìn)行動態(tài)調(diào)整。

       比如，默沙東這次選擇退貨的SKB315，交易總額為9.36億美元，首付款為3500萬美元，首付款比例不足4%。

       這樣一來，即使最終退貨，對于家底殷實(shí)的大藥企來說，也只是九牛一毛。而一旦看到好的臨床數(shù)據(jù)，大藥企則可以通過支付里程碑款，迅速推進(jìn)下一階段臨床合作，確保自己在相關(guān)靶點(diǎn)或疾病領(lǐng)域的競爭身位，以小搏大。

       這也是科倫博泰與默沙東超百億美元的合作，出現(xiàn)裂痕的根源。而這也再次提醒我們，大藥企的BD押注，并不等于背書。

       尤其對于復(fù)雜的ADC藥物來說，看似簡單的連接子、毒素、抗體之間并不是1+1+1＞3的關(guān)系，而是涉及到復(fù)雜而精巧的作用機(jī)制，牽一發(fā)而動全身。某種程度上，大部分國產(chǎn)ADC藥物，離真正的臨床成功還有著相當(dāng)遠(yuǎn)的距離。

       在這一邏輯下，雖然國產(chǎn)ADC吸引了大藥企的大力押注，但本質(zhì)上，仍是大藥企的風(fēng)險（gua）投（cai）資（piao）。關(guān)于這一點(diǎn)，從交易額來看也是如此。

       比如，默沙東與科倫博泰合作的管線中，除了SKB264，其他均處于十分早期階段，后續(xù)臨床仍有諸多不確定性風(fēng)險。這也是為什么2022年底，雙方近百億美元的總交易額中，默沙東只愿意支付1.75億美元的首付款。

       而百力司康等企業(yè)僅公布了總合作金額超過20億、10億美元，言外之意就是首付款可以忽略不計。

       一般而言，要評價藥企license out 項目的含金量以及價值之錨，交易總額（首付款+里程碑款）及付款方式是一個觀察窗口。

       如果說，交易總額意味著產(chǎn)品未來潛在價值的大小，那么首付款，則意味著買家對該產(chǎn)品未來價值兌現(xiàn)概率的判斷。理論上，如果交易總額很高，首付款卻很低，表示買家對于產(chǎn)品能否真正落地，還有較大顧慮。

       默沙東與第一三共的合作可以作為對比。去年，默沙東以220億美元的總價打包拿下了第一三共三款A(yù)DC藥物權(quán)益，其中首付款為40億美元，并且未來24個月內(nèi)默沙東需要持續(xù)付款15億美元。

       顯然，相比總額很大，但首付款卻占比很小的交易，默沙東無疑對第一三共抱有更大期望。

       當(dāng)然，這場BD賭局還沒完。默沙東還在下注，3750萬美元首付款買下了科倫博泰一款雙抗ADC。