藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管升級：B證MAH與受托企業(yè)的核心合規(guī)關(guān)注點

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作者：滴水司南來源：智藥公會

2024-08-13

為深化藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管，確保藥品全生命周期安全，廣東局依據(jù)多項國家及地方藥品管理法規(guī)與指南，發(fā)布了《關(guān)于進一步加強廣東省藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理有關(guān)事項的通知》。本文聚焦于B證持有人（MAH）與受托企業(yè)在委托生產(chǎn)過程中的核心合規(guī)要點，為雙方提供了清晰的合規(guī)指引與解讀分析。

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一、如何深化藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管，確保藥品全生命周期安全？

MAH制度實施后，醫(yī)藥產(chǎn)能顯著優(yōu)化，但質(zhì)量管理差異引發(fā)挑戰(zhàn)。2023年10月，國家藥監(jiān)局發(fā)布“132號文”，即《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》，強化了藥品委托生產(chǎn)的許可、質(zhì)量及監(jiān)管要求。隨后，廣東藥監(jiān)局于2024年7月發(fā)布細化通知，針對MAH與受托方，在許可管理、質(zhì)量把控及監(jiān)督執(zhí)行等方面提出更具體規(guī)范，對公告內(nèi)容進一步予以細化，相關(guān)要求對照如下。

1. 對B證MAH的上市后監(jiān)督管理工作要求

除按上述法律法規(guī)和規(guī)章制度嚴格履行主體責任外，B證持有人還應重點關(guān)注以下幾個方面內(nèi)容：

(1) 人員要求

廣東局對B證持有人強調(diào)關(guān)鍵人員資質(zhì)、數(shù)量匹配及定期考核；國家局“132號文”要求省級藥監(jiān)部門嚴格現(xiàn)場檢查，確保持有人關(guān)鍵崗位人員充足、在崗，質(zhì)量管理體系健全。對于無菌藥品，特別強調(diào)高級管理人員的專業(yè)實踐經(jīng)驗。此外，針對生物制品等高風險產(chǎn)品，要求持有人強化全過程質(zhì)量管理，派駐專業(yè)人員入駐受托企業(yè)，確保生產(chǎn)合規(guī)。

人員要求

(2) 質(zhì)量管控

廣東局要求B證持有人在質(zhì)量管控上需根據(jù)產(chǎn)品特性及風險，設定詳細內(nèi)控標準，進行定期回顧與趨勢分析，并對多點委托生產(chǎn)實施一致性評估。而國家局“132號文”則強調(diào)持有人應制定上市放行規(guī)程，嚴格審核受托企業(yè)結(jié)果，并定期組織風險研判與回顧分析，每季度至少一次，以持續(xù)改進質(zhì)量管理體系。兩者均重視基于風險的質(zhì)量管理與持續(xù)改進。

質(zhì)量管控

(3) 檢驗管理

廣東局對B證持有人的檢驗管理要求詳盡，涵蓋自建或委托實驗室的監(jiān)管、樣品管理、留樣控制及第三方檢驗的審核與報告。而國家局“132號文”則更側(cè)重于持有人對受托方檢驗條件的考核與監(jiān)督，允許有限條件下的第三方檢驗，并強調(diào)風險評估指導下的檢驗項目設置，以及持有人對物料供應商、受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗能力的審核與監(jiān)督，確保藥品質(zhì)量安全。兩者均強調(diào)全過程監(jiān)督與合規(guī)性管理，但具體執(zhí)行細節(jié)和側(cè)重點有所不同。

檢驗管理

(4) 對受托生產(chǎn)的現(xiàn)場監(jiān)督

廣東局對受托生產(chǎn)的現(xiàn)場監(jiān)督強調(diào)高頻次審核與全過程指導，特別是高風險品種。而國家局“132號文”則除了現(xiàn)場審核和質(zhì)量管理要求外，還涵蓋了研究、GMP符合性、檢驗能力評估、風險控制、協(xié)議管理等多維度內(nèi)容，構(gòu)建了全面的監(jiān)管框架。兩者均重視現(xiàn)場審核與人員派駐，但國家局要求更為廣泛深入，涉及藥品研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)控及監(jiān)管全鏈條，以確保委托生產(chǎn)的高質(zhì)量實施。

對受托生產(chǎn)的現(xiàn)場監(jiān)督

(5) 建立溝通機制

廣東局要求B證持有人與受托方建立溝通機制，強調(diào)使用信息化手段記錄并保存溝通記錄，確?？勺匪菪裕⒚鞔_了需溝通的具體情形，如質(zhì)量問題、變更、偏差等；而國家局“132號文”對此未做具體要求。

建立溝通機制

2. 對受托生產(chǎn)企業(yè)的上市后監(jiān)督管理工作要求

除按上述法律法規(guī)和規(guī)章制度嚴格履行主體責任，以及本通知中建立溝通機制的要求外，受托生產(chǎn)企業(yè)還應重點關(guān)注：

(1) 共線生產(chǎn)

廣東局要求受托方在共線生產(chǎn)時建立告知機制，確保B證持有人能評估驗證新增共線品種的影響；而國家局“132號文”則強調(diào)持有人與受托方需遵循共線生產(chǎn)風險管理指南，制定控制措施，定期檢查和檢驗，確保藥品質(zhì)量，并在協(xié)議中明確雙方責任，體現(xiàn)了更全面的風險管理與質(zhì)量保證體系。

共線生產(chǎn)

(2) 變更管理

廣東局要求受托方在變更管理時需經(jīng)持有人批準，并協(xié)調(diào)統(tǒng)一變更管理類別，必要時與監(jiān)管部門溝通；而國家局“132號文”則強調(diào)持有人需建立變更控制體系，聯(lián)合受托方評估變更，并根據(jù)變更類別實施或報告，對重大變更還需抽樣檢驗。此外，國家局還涉及變更后數(shù)據(jù)匯集、現(xiàn)場檢查等要求，確保持有人具備履行藥品質(zhì)量安全主體責任的能力，體現(xiàn)了更全面的變更管理與監(jiān)管體系。

變更管理