泛KRAS抑制劑吹響戰(zhàn)斗號(hào)角

       KRAS絕對(duì)是一個(gè)值得高度關(guān)注的領(lǐng)域。G12C已經(jīng)打破了靶點(diǎn)難以成藥的歷史，而G12D的持續(xù)深入更是為這個(gè)領(lǐng)域添了一把火。

       現(xiàn)在，針對(duì)KRAS的終極戰(zhàn)役——Pan-KRAS的研究也正如火如荼地推進(jìn)。

       年初，Revolution公司滿(mǎn)懷信心，計(jì)劃在下半年直接從1期臨床試驗(yàn)跳到3期，啟動(dòng)分子膠RMC-6236的3期臨床試驗(yàn)。

       這在外界看來(lái)，難免有些激進(jìn)。然而，7月15日，Revolution公布的RMC-6236作為胰腺癌二線(xiàn)療法的最新數(shù)據(jù)，似乎支撐了其激進(jìn)的打法：

       根據(jù)最新的數(shù)據(jù)，RMC-6236單藥治療二線(xiàn)胰腺癌，PFS可能是現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法的4倍左右。

       與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)藥企也在奮起直追。7月初，加科思的JAB-23E73獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)，成為全球進(jìn)度領(lǐng)先的泛KRAS抑制劑之一。

       一場(chǎng)圍繞泛KRAS抑制劑戰(zhàn)斗號(hào)角吹響了。

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       KRAS的終極之戰(zhàn)

       能被稱(chēng)作KRAS終極之戰(zhàn)，Pan-KRAS的價(jià)值顯然不言而喻。具體來(lái)看，其價(jià)值在以下三個(gè)層面得到體現(xiàn)：

       第一，更廣泛的覆蓋群體。眾所周知，KRAS突變分為多個(gè)亞型，無(wú)論是針對(duì)G12C、G12D還是其他GXXX，都存在很大的局限性。而Pan-KRAS的目標(biāo)則是一勞永逸，實(shí)現(xiàn)對(duì)更多KRAS突變類(lèi)型的覆蓋，其臨床價(jià)值將比針對(duì)單一突變的藥物更高。

       這最終也會(huì)在商業(yè)價(jià)值層面得到體現(xiàn)。全球每年有270萬(wàn)患者攜帶KRAS突變。僅從這個(gè)角度來(lái)?yè)Q算，Pan-KRAS的市場(chǎng)價(jià)值大約是之前市場(chǎng)高度關(guān)注的KRAS G12C抑制劑的8倍左右。

       第二，能夠解決耐藥性問(wèn)題。例如，在當(dāng)前的臨床方案中，一般是先在KRAS突變體中使用突變體選擇性抑制劑，產(chǎn)生耐藥性后再選用Pan-KRAS抑制劑，從而在后期獲得額外的臨床效益。

       此外，Pan-KRAS抑制劑還可以防止或延緩RAS突變之間的代償性激活，減少耐藥的發(fā)生，提高治療效果。

       第三，與其他靶向藥物聯(lián)合使用，具有更好的治療效果。例如，與針對(duì)SOS1、SHP2等相關(guān)靶點(diǎn)的藥物聯(lián)用，以徹底阻斷RAS突變的促癌作用。這樣可以增強(qiáng)抗腫瘤的綜合效應(yīng)，同時(shí)降低毒副作用。

       綜合上述三點(diǎn)來(lái)看，Pan-KRAS藥物絕對(duì)有成為現(xiàn)象級(jí)重磅炸彈的潛力。

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       領(lǐng)跑者Revolution

       在這一領(lǐng)域，進(jìn)度最快也最具野心的，是Revolution。

       Revolution的RMC-6236作為一款泛RSA抑制劑，其在2023年的ESMO大會(huì)上公布的RMC-6236-001 1/1b 期試驗(yàn)，在非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌領(lǐng)域，展現(xiàn)出不錯(cuò)的結(jié)果。

       具體來(lái)看，該臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估 RMC-6236作為單一療法治療攜帶KRAS的晚期實(shí)體瘤患者。截至2023年10月12日的數(shù)據(jù)提取，共有111名 NSCLC（n=46）或PDAC（n=65）患者接受了每日一次（QD）劑量水平的治療，劑量水平從80mg到400mg不等。

       評(píng)估患者中常見(jiàn)的KRAS突變包括 G12D、G12V、G12R、G12A 和 G12S，所有患者既往均接受過(guò)適合腫瘤類(lèi)型和分期的標(biāo)準(zhǔn)治療，NSCLC患者既往接受過(guò)兩線(xiàn)治療的中位數(shù)（范圍1-6），而PDAC患者接受過(guò)既往三線(xiàn)治療的中位數(shù)（范圍1-7）。

       在40例療效可評(píng)估的NSCLC患者中，客觀緩解率為38%，疾病控制率（DCR）為85%；在46例療效可評(píng)估的PDAC患者中，客觀緩解率為20%，DCR為87%。

       確認(rèn)的客觀反應(yīng)包括攜帶KRAS突變G12D、G12V或G12R的腫瘤，并且在所有KRAS突變（包括G12A和G12S）中觀察到疾病控制。

       年初，Revolution表示，考慮到1期臨床的積極信號(hào)，預(yù)期在下半年啟動(dòng)NSCLC患者二線(xiàn)治療的3期研究和PDAC患者二線(xiàn)治療的3期研究。

       正是基于ESMO的積極數(shù)據(jù)，Revolution迎來(lái)了估值回歸，去年11月份至今公司股價(jià)漲幅已經(jīng)超過(guò)1倍。

       眼下，最新發(fā)布的數(shù)據(jù)無(wú)疑為其關(guān)鍵臨床增加了信心。

       7月15日，Revolution 公布的RMC-6236的1b期臨床積極結(jié)果顯示，在胰腺癌領(lǐng)域，RMC-6236單藥潛在戰(zhàn)斗力相當(dāng)強(qiáng)悍：

       截至數(shù)據(jù)截止日期，攜帶KRAS G12X突變的腫瘤患者的中位PFS為8.1個(gè)月，而攜帶G12X、G13X和Q61X的PDAC患者的中位PFS為7.6個(gè)月。

       Revolution的開(kāi)放標(biāo)簽 1/1b 期臨床試驗(yàn)沒(méi)有化療組，因此沒(méi)有與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的頭對(duì)頭比較。

       但公司表示，接受化療后二線(xiàn)及以上患者的有效治療方案非常緊缺，二線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療的化療藥物僅有6%-17%的有效率，PFS為2-3.5個(gè)月。

       也正因此，Revolution宣布，已經(jīng)在準(zhǔn)備開(kāi)展PDAC患者二線(xiàn)療法的全球性隨機(jī)臨床3期試驗(yàn)，以比較每日一次的RMC-6236對(duì)比化療在二線(xiàn)PDAC患者治療的差異性。

       當(dāng)然，Revolution的野心自然不滿(mǎn)足于只針對(duì)NSCLC、PDAC的二線(xiàn)療法。其還計(jì)劃將RMC-6236擴(kuò)展至早期治療線(xiàn)，以及更廣泛的癌種。

       看上去，暫時(shí)領(lǐng)先的Revolution想要在這場(chǎng)終極之戰(zhàn)中，拿下更多的份額。

       / 03 /

       誰(shuí)能做得更好？

       盡管Revolution野心勃勃，但考慮到這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)還在早期，不同藥物的機(jī)制不同，在臨床表現(xiàn)上注定也會(huì)完全不同。誰(shuí)能獲得最后的勝利，我們尚不能斷言。

       但對(duì)所有參與者來(lái)說(shuō)，Pan-KRAS抑制劑要想做得更好，需要關(guān)注以下幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。

       第一，針對(duì)KRAS（ON）、KRAS（OFF）狀態(tài)能否做得一樣好？

       KRAS正常情況下像一個(gè)開(kāi)關(guān)，可以在“ON”和“OFF”狀態(tài)之間切換。當(dāng)它處于“ON”狀態(tài)時(shí)，結(jié)合了GTP，向細(xì)胞內(nèi)傳遞生長(zhǎng)和分裂的信號(hào)。信號(hào)消失后，它將GTP水解為GDP，轉(zhuǎn)為“OFF”狀態(tài)。

       如果不能同時(shí)很好地抑制兩種狀態(tài)的KRAS，可能無(wú)法完全阻斷下游信號(hào)通路，容易產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題。從目前的入局者來(lái)看，不同分子同時(shí)抑制兩種狀態(tài)的能力存在較大差異。

       第二，是選擇Pan-KRAS還是Pan-RAS？

       RAS蛋白有三個(gè)家族成員：KRAS、HRAS、NRAS。目前，不同機(jī)制藥物的策略有兩類(lèi)：

       一類(lèi)是同時(shí)針對(duì)所有RAS蛋白，如RMC-6236對(duì)KRAS、HRAS、NRAS無(wú)差別打擊；另一類(lèi)是只針對(duì)KRAS，而不針對(duì)HRAS、NRAS，如JAB-23E73，對(duì)HRAS、NRAS的選擇性是KRAS的3000倍以上，不抑制HRAS和NRAS。

       哪一類(lèi)策略更好，還有待驗(yàn)證。但現(xiàn)有研究表明，在KRAS突變的肺癌中，野生型HRAS和NRAS可能抑制突變KRAS的活性。也就是說(shuō)，KRAS突變可能誘發(fā)癌癥，而HRAS和NRAS則可能抑制KRAS并殺傷腫瘤。

       在動(dòng)物模型中，同時(shí)敲除KRAS、N-RAS和H-RAS是致命的，實(shí)現(xiàn)平衡抑制腫瘤和減少毒性的用藥劑量難以達(dá)成。

       也就是說(shuō)，Pan-RAS抑制劑可能具有潛在毒性。如果想要?dú)[瘤，我們需要抑制KRAS，但可能要避免抑制HRAS和NRAS。

       第三，是否對(duì)野生型KRAS有足夠高的選擇性。

       Pan-(K)RAS抑制劑需要考慮的一個(gè)問(wèn)題是，如何避免抑制野生型KRAS功能而產(chǎn)生的耐受性問(wèn)題。如果對(duì)野生型KRAS沒(méi)有足夠高的選擇性，在治療過(guò)程中可能對(duì)正常細(xì)胞造成較大損害。

       總的來(lái)說(shuō)，泛KRAS的競(jìng)爭(zhēng)，是一場(chǎng)既要、還要的比試。那么，誰(shuí)能脫穎而出呢？