COPD結(jié)束沉寂時(shí)期

       沉寂數(shù)十年后，我們終于迎來(lái)了慢性阻塞性肺?。–OPD）領(lǐng)域的突破。

       6月26日，Verona研發(fā)的PDE3/PDE4雙靶點(diǎn)抑制劑Ensifentrine，獲得FDA批準(zhǔn)用于治療COPD。這是近20年來(lái)FDA批準(zhǔn)的首款COPD新藥。

       僅僅一周后，7月3日，賽諾菲和再生元宣布，度普利尤單抗獲歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)作為以血嗜酸性粒細(xì)胞水平升高為特征的不受控制的COPD患者的附加維持治療，包括已經(jīng)聯(lián)合使用吸入性皮質(zhì)類固醇（ICS）、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）和長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）的患者。

       作為業(yè)內(nèi)公認(rèn)的一塊難啃的骨頭，COPD領(lǐng)域的進(jìn)展總是能收獲市場(chǎng)的高度關(guān)注。Ensifentrine和度普利尤單抗的先后獲批，意味著COPD領(lǐng)域正在步入一個(gè)充滿希望的新時(shí)代。

       值得注意的是，這只是創(chuàng)新突破的序章。目前，COPD領(lǐng)域吸引了眾多入局者，海外包括阿斯利康/安進(jìn)、羅氏、GSK等多家大藥企的管線處于后期臨床階段，三生國(guó)健、康諾亞、邁威生物等國(guó)內(nèi)藥企也正加速追趕。

       盡管這條道路上布滿了失敗的教訓(xùn)，但COPD藥物市場(chǎng)大風(fēng)已起，更多的突破或許還在路上。

       / 01 /

       全球第三大殺手

       COPD是一種常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。其會(huì)損害患者肺部并導(dǎo)致進(jìn)行性肺功能下降，癥狀包括持續(xù)咳嗽和呼吸困難，不僅可能損害進(jìn)行日常活動(dòng)的能力，還可能導(dǎo)致焦慮、抑郁和睡眠障礙。

       一篇基于COPD流行病學(xué)研究結(jié)果文獻(xiàn)綜述指出，按2019年，30-79歲人群的全球COPD患病率為10.3%，相當(dāng)于全球30-79歲人群中有3.919億人患有COPD。同一年，COPD奪去了約323萬(wàn)人的生命，使其成為全球第三大死因。

       患者基數(shù)極大，目前FDA也已批準(zhǔn)了約40種COPD藥物（多為吸入制劑），臨床應(yīng)用最廣泛的是支氣管擴(kuò)張劑（β2受體激動(dòng)劑和膽堿能受體拮抗劑）和抗炎藥（糖皮質(zhì)激素）。這些藥物雖有效果，但仍有大量臨床需求未滿足。

       比如，雖然最高標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法（LABA+LAMA+ICS）能夠顯著改善肺功能并減少急性加重的頻率，但仍有大約一半患者在接受三聯(lián)治療后出現(xiàn)COPD急性加重；此外，有調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，大約56%的患者對(duì)維持治療感到不滿意。

       造成這種情況原因有二，一是COPD的異質(zhì)性，個(gè)體患者間存在巨大個(gè)體差異，使得治療復(fù)雜；二是傳統(tǒng)吸入制劑在預(yù)防COPD急性加重方面的局限性，需探索替代治療策略。

       然而，由于COPD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，至今尚未被完全闡明，有研究表明涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激/抗氧化失衡、蛋白酶與抗蛋白酶失衡及細(xì)胞衰老與凋亡等多個(gè)方面。這導(dǎo)致過(guò)去幾十年，COPD領(lǐng)域并未出現(xiàn)新機(jī)制的藥物。

       慢性炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是最重要的發(fā)病機(jī)理之一，目前研究較多的是由Th1通路介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞增多和Th2通路介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞增多。

       其中，中性粒細(xì)胞炎癥是COPD的主要特征，早期針對(duì)COPD的生物制劑探索集中在這一方向，但均以失敗告終；另有20%至40%的COPD患者表現(xiàn)出嗜酸性粒細(xì)胞表型，且嗜酸性粒細(xì)胞與其COPD急性加重密切相關(guān)。

       因此，抑制2型炎癥的發(fā)生發(fā)展成為目前治療COPD的熱門(mén)研發(fā)方向。在這一領(lǐng)域，度普利尤單抗率先點(diǎn)亮生物制劑治療COPD的希望。

       / 02 /

       度普利尤的破冰

       在向COPD發(fā)起挑戰(zhàn)之前，賽諾菲已在特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、結(jié)節(jié)性癢疹、慢性自發(fā)性蕁麻疹等領(lǐng)域，充分探索了度普利尤單抗的治療潛力。

       在這個(gè)過(guò)程中，賽諾菲也將度普利尤單抗打造成了抵抗2型炎癥反應(yīng)的利器，征戰(zhàn)四方。

       這得益于其獨(dú)特的“雙靶點(diǎn)”作用機(jī)制。

       具體來(lái)說(shuō)，在人體內(nèi)，輔助T細(xì)胞分為T(mén)h1和Th2兩種，分別導(dǎo)致Ⅰ型和Ⅱ型兩種不同的免疫反應(yīng)。起初，Ⅱ型免疫反應(yīng)是幫助人體攻擊病原體，但當(dāng)這種攻擊過(guò)于強(qiáng)烈時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)不分?jǐn)澄遥y(tǒng)統(tǒng)攻擊的情況，過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)使人體自身受到傷害。

       在這一過(guò)程中，通風(fēng)報(bào)信的IL-4與IL-13起到了很關(guān)鍵的作用。

       IL-4會(huì)向輔助T細(xì)胞發(fā)信號(hào)，讓外周血和組織中的IgE（免疫蛋白E）和嗜酸性粒細(xì)胞水平增高，使得機(jī)體出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)；IL-13則向B細(xì)胞和單核細(xì)胞發(fā)信號(hào)，調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)。

       如果能阻斷IL-4和IL-13這兩個(gè)給Ⅱ型免疫反應(yīng)通風(fēng)報(bào)信的調(diào)節(jié)因子，便能阻斷Th2炎癥的中樞通路，抑制過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)。

       巧合的是，IL-13和IL-4作為配體要和相應(yīng)受體結(jié)合才能發(fā)揮功能，它們倆結(jié)合的受體中都有IL-4受體α亞基。也就是說(shuō)，IL-4Rα是Ⅱ型炎癥因子的重要通路。

       那么事情就變得簡(jiǎn)單了，用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結(jié)合，IL-13和IL-4自然無(wú)從與受體結(jié)合，也就無(wú)法通風(fēng)報(bào)信，Ⅱ型也就無(wú)法發(fā)生。

       度普利尤單抗便是根據(jù)這一機(jī)制設(shè)計(jì)，并解鎖了多個(gè)自免適應(yīng)癥。如今，其通過(guò)臨床數(shù)據(jù)，證明了阻斷IL-4/IL-13通路的機(jī)制在抑制2型炎癥參與的COPD中的治療作用，并順利成為了COPD領(lǐng)域的生物制劑破冰者。

       7月3日，度普利尤單抗獲得EMA批準(zhǔn)作為以血嗜酸性粒細(xì)胞水平升高為特征的不受控制的COPD患者的附加維持治療，包括已經(jīng)聯(lián)合使用ICS、LABA和LAMA的患者。

       度普利尤單抗的獲批是基于BOREAS研究和NOTUS研究的積極結(jié)果。在BOREAS研究中，度普利尤單抗組患者的COPD急性加重發(fā)生率相比安慰劑組降低了30%；在NOTUS研究中，度普利尤單抗組患者的COPD急性加重發(fā)生率相比安慰劑組降低了34%。

       安全性方面，在這兩項(xiàng)研究中，度普利尤單抗組與安慰劑組的患者不良事件發(fā)生率均較為相似，比如NOTUS研究中，度普利尤單抗組為66.7%，安慰劑組為65.9%。

       成功獲批上市，也意味著其為COPD末線患者，帶來(lái)了新的希望。

       目前，度普利尤單抗也正在申請(qǐng)美國(guó)上市。此前FDA要求其對(duì)度普利尤單抗在III期BOREAS研究和III期NOTUS研究中的療效數(shù)據(jù)進(jìn)行額外分析，因此，PDUFA日期由原定的2024年6月27日被推遲到 2024年9月27日。

       / 03 /

       更多的突破

       在度普利尤單抗之前，COPD領(lǐng)域已經(jīng)迎來(lái)了新的突破。

       6月26日，Verona研發(fā)的PDE3/PDE4雙靶點(diǎn)抑制劑Ensifentrine，獲得FDA批準(zhǔn)用于治療COPD。這是近20年來(lái)FDA批準(zhǔn)的首款COPD新藥。

       COPD最為典型的特征是氣道炎癥和氣流受限，因此，藥物開(kāi)發(fā)者們首先想到的開(kāi)發(fā)策略正是抑制炎癥反應(yīng)并舒張氣道平滑肌（即擴(kuò)張支氣管）。Ensifentrine的作用機(jī)制便是通過(guò)抑制PDE3、PDE4，來(lái)起到支氣管擴(kuò)張和抗炎雙重作用。

       具體來(lái)說(shuō)，PDE3能夠調(diào)節(jié)氣道平滑肌中的cAMP和cGMP，從而調(diào)節(jié)支氣管張力；PDE4則調(diào)節(jié)cAMP并參與炎癥細(xì)胞活化和遷移，從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫細(xì)胞的活化。因此，抑制PDE3使得氣道平滑肌松弛，抑制PDE4則具有抗炎作用。

       盡管PDE抑制劑在COPD治療中已有應(yīng)用，但目前市面上可用的抑制劑均為口服制劑，Ensifentrine作為霧化吸入制劑，能避免胃腸道等副作用。

       此前，Ensifentrine開(kāi)展的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)均達(dá)到主要終點(diǎn)，對(duì)不同治療背景的COPD患者均有不錯(cuò)的治療效果，可顯著改善其肺功能并降低疾病惡化率和發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，Ensifentrine不存在ICS和LAMA/LABA的副作用。

       這意味著，作為COPD領(lǐng)域全新機(jī)制的藥物，Ensifentrine的核心意義，或許在于其在原有的3種傳統(tǒng)機(jī)制的基礎(chǔ)上帶來(lái)額外的臨床獲益，而非擊敗傳統(tǒng)療法做替代療法。

       而在生物制劑領(lǐng)域，更多的突破還在路上。如下圖所示，當(dāng)前海外還有6款生物制劑、15項(xiàng)后期臨床正在推進(jìn)之中。

       其中，TSLP靶點(diǎn)藥物的研發(fā)備受期待。TSLP（胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素）是多種疾病中誘導(dǎo)2型炎癥的關(guān)鍵上游細(xì)胞因子，已被證實(shí)與多種過(guò)敏性及慢性炎癥疾病有關(guān)。

       安進(jìn)與阿斯利康研發(fā)的TSLP單抗Tezepelumab是全球唯一一款獲批上市的TSLP單抗，其針對(duì)重癥哮喘適應(yīng)癥有著十分優(yōu)異的療效，將患者急發(fā)作率降低了56%，2023年全球銷售額達(dá)5.67億美元。

       Tezepelumab針對(duì)COPD適應(yīng)癥已進(jìn)行至II期臨床階段，目前已有II期數(shù)據(jù)讀出。COURSE研究顯示，其對(duì)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(BEC)≥150 cells/μL的患者顯現(xiàn)出更積極的療效，比如在BEC≥150個(gè)細(xì)胞/μL的患者中，Tezepelumab組患者的COPD中度或重度加重率相比安慰劑組降低了37%，在BEC≥150個(gè)細(xì)胞/μL的患者中，這一數(shù)值則為46%，但其對(duì)BEC<150 cells/μL的患者療效不佳。

       也正因此，Tezepelumab被視為當(dāng)前治療COPD療效最佳的生物藥，但受限于體內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞濃度。

       國(guó)內(nèi)包括麥濟(jì)生物、恒瑞醫(yī)藥、康諾亞、正大天晴等多家藥企，已經(jīng)入局TSLP單抗的研發(fā)競(jìng)賽。其中，麥濟(jì)生物進(jìn)度最快，處于臨床I期。

       除此之外，度普利尤單抗率先突破的IL-4Rα靶點(diǎn)領(lǐng)域，也有諸多后來(lái)者跟進(jìn)。其中，三生國(guó)健的SSGJ-611進(jìn)度最快，處于II期臨床階段；Apogee則主打長(zhǎng)效，在頭對(duì)頭臨床前試驗(yàn)中，已經(jīng)證明，APG808在抑制IL-4Rα信號(hào)傳導(dǎo)方面，與度普利尤單抗相同或更好的效力。

       此外，根據(jù)臨床前研究，APG808可以每六周或每?jī)蓚€(gè)月維持給藥一次，而第一代IL-4Rα抗體每?jī)芍芙o藥一次。

       盡管仍充滿著不確定性，但隨著諸多臨床管線的持續(xù)推進(jìn)，或許會(huì)為COPD領(lǐng)域帶來(lái)更多的突破。

       COPD結(jié)束沉寂時(shí)代，競(jìng)爭(zhēng)愈演愈烈，最終的贏家將是那些能夠提供真正突破性治療方案的藥企，同時(shí)也將是那些能夠從治療中獲得實(shí)質(zhì)性改善的患者。