上世紀80年代，一種不知名的病毒在美國傳播開來。被這種病毒感染的患者，免疫系統(tǒng)潰不成軍，出現(xiàn)各種機會性感染，最后死亡。罪惡之源的發(fā)現(xiàn)是在1983年，來自美國、法國的兩位學者分別獨立分離出艾滋病的病原體HIV。
這種邪惡的病毒會進攻人體免疫系統(tǒng)的總指揮官CD4免疫細胞。只是俘虜還不夠，HIV還會利用CD4細胞做自己的老巢，繁衍出無數(shù)病毒。最終導致能夠發(fā)揮作用的CD4越來越少，免疫系統(tǒng)逐漸崩潰，各種常見細菌、病毒感染都變成了致命傷害，比如白色念球菌感染，往往一場小感冒也能導致艾滋病人因免疫系統(tǒng)缺陷而致死。雖然醫(yī)學界對于HIV已經(jīng)有足夠的認識，但目前關(guān)于HIV的防治仍具有較大挑戰(zhàn)：疫苗一直沒能面世，藥物仍不能治愈HIV。當然，這并不意味著，醫(yī)學界沒有在努力。日前，吉利德抗病毒藥物lenacapavir開展的PURPOSE 1試驗最新數(shù)據(jù)，給預防帶來了新的曙光：
該臨床結(jié)果顯示，在頭對頭每日口服PrEP藥物的情況下，lenacapavir在每年注射2針的情況下，實現(xiàn)了0感染。這意味著，lenacapavir有望成為預防最持久的藥物，憑借依從性優(yōu)勢能夠給HIV預防帶來重大改變。
雖然PURPOSE1的試驗結(jié)果是偶然還是必然，還有待吉利德跟蹤更多研究去論證，但是這并不妨礙我們見證，HIV防治持續(xù)向前。
01 有限手段的挑戰(zhàn)
30多年來，口服抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物一直是艾滋病毒治療的基石，其不斷提高的安全性和有效性直，接扭轉(zhuǎn)了艾滋病毒流行最初的悲慘進程。就目前而言，不管是暴露前的“預防”，還是暴露后的“阻斷”，都有了明確的指南。
例如，對于HIV陰性個體，推薦的暴露后預防方案，包括在HIV暴露后72小時內(nèi)聯(lián)合使用兩種或三種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的28天療程，可以明確減少艾滋病毒感染的概率。不過，依從性是暴露后預防的極大挑戰(zhàn)。一項薈萃分析顯示，截至2022年底，健康患者暴露后預防的總體依從率僅為58.4%，較2014年增加了1.8%。也就是說，雖然大部分個體在暴露后會想到阻斷療法，但真正堅持到療程結(jié)束的個體不到6成。
這樣的情況下，在暴露前持續(xù)用藥，更是不大現(xiàn)實。這無疑給艾滋病的防治工作帶來了挑戰(zhàn)。而之所以存在這一問題，核心在于治療方案需要每日用藥，一方面繁瑣會造成忘記用藥，導致阻斷中止；另一方面則是因為頻繁給藥帶來的副作用問題導致停藥。
綜合因素導致，市場對于更長效的HIV藥物有著極為迫切的需求。對此，藥企也展開了持續(xù)的攻堅，艾滋病治療藥物進入了按月給藥的頻次。例如，葛蘭素史克的抗病毒藥物Cabenuva，能夠做到每兩個月給藥一次。作為全球首個艾滋長效注射療法，Cabenuva的推出也受到了市場的關(guān)注。
2023年第四季度，Cabenuva 銷售額為2.23億英鎊，同比增長 73%?；谒幬镤N售的強勁表現(xiàn)，葛蘭素史克在去年9月份，將其到2026年的HIV銷售預測從之前的64億英鎊上調(diào)至70億英鎊。如今，吉利德的闖入可能改變葛蘭素史克的預期。
02 潛在的顛覆者
為了提高患者的依從性，吉利德開發(fā)了靶向HIV衣殼蛋白的長效小分子lenacapavir。
對于小分子藥物來說，如果沒有顯著的化學修飾，如高度親脂性前藥，就很難實現(xiàn)長效給藥。lenacapavir的分子結(jié)構(gòu)方面也令人驚嘆，分子量為968.28，含有10個氟原子，結(jié)構(gòu)比較復雜。
這種改造，已經(jīng)解決了開發(fā)長效HIV療法的一大難點，避免藥物被肝臟清除。也就是說，lenacapavir擁有很長的半衰期，口服給藥后的中位半衰期為10至12天，皮下注射給藥后為8至12周。在2/3期臨床試驗CAPELLA中，對于對多種抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性的HIV感染者，73%的患者在接受一次皮下注射lenacapavir治療26周后，仍能將HIV病毒水平維持在無法檢測到的水平。也就是說，達到了只需6個月接受一次治療就能夠維持抗病毒的效果。
2022年8月，lenacapavir在歐盟首次獲批，可用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用于患有多重耐藥HIV感染的成人患者；2023年9月獲得FDA批準上市。在今年的機會性感染大會上，吉利德和默沙東宣布了長效HIV口服組合療法islatravir和lenacapavir的2期臨床試驗最新結(jié)果。在24周時，該組合療法保持了高比率（94.2%）HIV患者的病毒抑制（HIV-1 RNA <50拷貝/毫升）。
因此，研究者認為這一組合具有成為首款每周一次治療HIV口服組合療法的潛力。而日前PURPOSE1試驗最新數(shù)據(jù)的公布，則預示著lenacapavir具有改變“預防指南”的潛PURPOSE 1試驗，在南非和烏干達招募了5300多名女性，治療組為一年注射2次lenacapavir，對照組為每日口服PrEP藥物Descovy或Truvada。最終結(jié)果顯示，在lenacapavir組的2000多名女性中，在試驗期間沒有發(fā)生感染，而Descovy組的發(fā)病率為每100人年2.02例，Truvada組為1.69例。也就是說，每年2針的情況下，lenacapavir能夠?qū)崿F(xiàn)艾滋病0感染，這也是其受到市場關(guān)注的原因。
當然，上述PURPOSE 1的臨床結(jié)果是不是絕對靠譜，還需要吉利德繼續(xù)證明。FDA批準之前，吉利德還需要復現(xiàn)此次的3期結(jié)果，因為吉利德此前沒有進行中期研究，仍存在不確定性。
對此，吉利德的策略是，等待PURPOSE 2試驗數(shù)據(jù)的讀出做進一步驗證。PURPOSE 2試驗主要在阿根廷、巴西、墨西哥、秘魯、南非、泰國和美國的男性行為者、跨性別男性和女性中評估PrEP的長效藥物。該研究的結(jié)果預計將2024年底或2025年初公布。吉利德的計劃是將兩項關(guān)鍵試驗的數(shù)據(jù)結(jié)合起來，以尋求FDA的批準屆時，lenacapavir是否能夠繼續(xù)其100%的預防效果，也將最終揭曉。
03 能否成為關(guān)鍵一躍？
如果lenacapavir能夠繼續(xù)證明自己，無疑將成為艾滋病預防的關(guān)鍵一躍。在預防領(lǐng)域，市場最開始期待的是疫苗。
1984年，時任美國衛(wèi)生部長瑪格理特·海克勒在一場新聞發(fā)布會上宣布，HIV是導致艾滋病的元兇，并樂觀預測疫苗在兩年內(nèi)就能面世。然而，在此后近40年間，從一開始的滅活疫苗、減毒活疫苗，再到蛋白亞單位疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗等新思路，科學家嘗試了多種路線，以及不同路線結(jié)合的“聯(lián)合疫苗”，幾千億的研發(fā)費用、近百款疫苗，皆未能取得成功。沒辦法，HIV太過原始、簡單，以至于它有近乎無限的變異可能，這也導致了疫苗入局者需要面對重重挑戰(zhàn)。
去年1月份，在大型3期臨床失利之后，強生徹底停止了其傳染病研發(fā)部門的運作。在全球HIV疫苗攻堅戰(zhàn)中，又一位強力選手接近退出。這似乎也在告訴市場，入局HIV疫苗研發(fā)領(lǐng)域一定要慎重。而抗病毒藥物雖然能夠起到預防的效果，但正如上文所說，依從性是極大的挑戰(zhàn)。在依從性問題難以解決的前提下，艾滋病的預防仍會存在較大的盲區(qū)。而如今，lenacapavir在1年2針的前提下，極大提高患者依從性的同時，還實現(xiàn)100%的預防效果，這無疑使其能夠?qū)崿F(xiàn)疫苗功能的部分替代。雖然小分子藥物無可避免會出現(xiàn)耐藥性問題，但其仍然提供了一個新選擇。
事實上，市場已經(jīng)對lenacapavir充滿了期待。海外分析師認為，如果PURPOSE 2臨床成功，lenacapavir在HIV預防和治療方面的全球峰值銷售額將達到30億美元—40億美元。而隨著最新臨床數(shù)據(jù)公布之后，吉利德股價也是應聲大漲8.46%。顯然，盡管在ADC等領(lǐng)域接連受挫，但吉利德在抗病毒感染領(lǐng)域的積累，仍不可小覷。如果lenacapavir能夠兌現(xiàn)預期，無疑也會激勵更多的選手加入HIV防治的攻堅，持續(xù)推動防治手段的迭代，最終距離攻克HIV越來越近。
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