近日，阿斯利康宣布，其AKT抑制劑Truqap（capivasertib）在全人群或攜帶特定標(biāo)志物改變的亞組患者的III期臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合紫杉醇一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）均未達(dá)到總生存期（OS）的雙重主要終點(diǎn)。
Capivasertib是一款FIC的AKT1/2/3高效選擇性抑制劑。2023年11月，Capivasertib獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療激素受體陽(yáng)性（HR+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這些患者在接受內(nèi)分泌基礎(chǔ)方案治療過(guò)程中或之后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。
此次這項(xiàng)研究為一項(xiàng)CAPItello-290 III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估Truqap化療組合在特定TNBC患者中的潛在一線治療效果。研究共涉及923例患者，并且特別評(píng)估了兩個(gè)主要終點(diǎn)：（1）整體患者的OS；（2）攜帶PIK3CA、AKT1或PTEN生物標(biāo)志物變異的腫瘤患者亞組的OS改善情況。
值得注意的是，2023年11月，Truqap已被FDA批準(zhǔn)治療HR+、HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。阿斯利康一直很看重該藥。此次阿斯利康在其公告中并未提供具體數(shù)據(jù)，只透露Capivasertib化療組合在總研究人群或攜帶PIK3CA、AKT1或PTEN基因特定突變的患者亞組中，均未能顯著提高總生存期。
公司對(duì)此結(jié)果“感到失望”，但將繼續(xù)在整個(gè)Truqap臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中進(jìn)行深入研究。
AKT抑制劑前景幾何？
AKT，又稱磷酸激酶B（PKB），是PAM信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子。PAM信號(hào)通路即磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路，是細(xì)胞內(nèi)重要的傳導(dǎo)通路之一，發(fā)揮著抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用，與人類腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。而處于PAM信號(hào)通路中心節(jié)點(diǎn)的AKT，更是目前抗腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。
雖然AKT被譽(yù)為“寶藏靶點(diǎn)”，但是由于AKT抑制劑作用機(jī)制復(fù)雜，影響因素眾多，其研發(fā)進(jìn)展并不順利。GSK、默沙東、禮來(lái)等均未嘗試成功，目前只有阿斯利康的Truqap獲批上市。那么國(guó)內(nèi)這一領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)展如何？
根據(jù)公開(kāi)資料，國(guó)內(nèi)目前僅有8款A(yù)KT抑制劑進(jìn)入臨床階段，南京正大天晴、海昶生物、來(lái)凱醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、珍寶島等有布局。正大天晴的NTQ1062是一款 AKT 抑制劑，2023年9 月 ，據(jù) CDE 顯示，南京正大天晴遞交的 NTQ1062片臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得默示許可，聯(lián)合氟維司群用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌患者的治療。
海昶生物的HC0301是利用其自主研發(fā)的QTsomeTM核酸遞送技術(shù)，成功將反義寡核苷酸Archexin包裹在脂質(zhì)納米顆粒內(nèi)，進(jìn)而研發(fā)出的一款新型AKT抑制劑。HC0301可特異性結(jié)合AKT mRNA，進(jìn)而降低AKT蛋白表達(dá)，已獲FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床II期。
來(lái)凱醫(yī)藥同樣看好AKT抑制劑與氟維司群的聯(lián)用價(jià)值。來(lái)凱醫(yī)藥旗下AKT抑制劑afuresertib已展現(xiàn)出了令人驚喜的Ib期研究成果。在afuresertib聯(lián)合氟維司群在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌患者的研究中，afuresertib聯(lián)合氟維司群對(duì)這類患者的PFS達(dá)到了7.3個(gè)月，與氟維司群?jiǎn)嗡帤v史數(shù)據(jù)相比，幾乎翻了近一倍。在ORR上，afuresertib+氟維司群達(dá)到了30%。在PIK3CA/AKT1/PTEN基因突變亞組患者中，afuresertib+氟維司群的ORR和DCR分別達(dá)45.4%、82%，中位PFS為7.3個(gè)月。
恒瑞醫(yī)藥的HRS7415 主要通過(guò)抑制 AKT 影響底物蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)下游信號(hào)通路，進(jìn)而抑制細(xì)胞的增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。HRS7415 于2021 年 10 月首次獲批臨床，并于 2022 年 3 月首次啟動(dòng)臨床，正在開(kāi)展一項(xiàng)針對(duì)晚期惡性腫瘤 的I 期臨床試驗(yàn)。
現(xiàn)階段，AKT抑制劑賽道競(jìng)爭(zhēng)并未形成焦灼之勢(shì)，除Truqap獲批上市外，其余均處于早期研究階段，國(guó)內(nèi)外差距不大。AKT抑制劑未來(lái)的研究方向主要在于提高激酶選擇性、降低給藥劑量、擴(kuò)大治療窗口。因此，探索高效和選擇性更好的AKT抑制劑是未來(lái)的研究方向。
參考資料：
1、Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. CAPItello-291 Study Group. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.
2、Martorana F, Motta G, Pavone G, et al. AKT Inhibitors: New Weapons in the Fight Against Breast Cancer? Front Pharmacol. 2021 Apr 29;12:662232.
3、The Akt pathway in oncology therapy and beyond (Review). Int J Oncol. 2018 Dec; 53(6): 2319–2331.
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