自免新藍(lán)海浮出水面，百億重磅交易之后

       作為全球僅次于腫瘤的用藥市場(chǎng)，自免領(lǐng)域一直蘊(yùn)藏著巨大機(jī)遇。

       比如，上一任藥王修美樂(lè)，2022年年銷售額212億美元，靠的就是自免領(lǐng)域的巨大優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然，自免頂流不只有修美樂(lè)。2022年全球藥物銷售額前100名中，自免藥物占比超過(guò)20%，合計(jì)實(shí)現(xiàn)974億美元銷售額，平均每個(gè)藥物實(shí)現(xiàn)44億美元銷售額。

       這也導(dǎo)致，自免市場(chǎng)的紛爭(zhēng)從未停止。越來(lái)越多大藥企，在此囤集重兵。

       最新的入局者是渤健，以11.5億美元的預(yù)付款和最高達(dá)6.5億美元的潛在里程碑付款收購(gòu)HI-Bio。

       這起百億人民幣的并購(gòu)案，看點(diǎn)不僅在于金額，更在于“靶點(diǎn)”，兩個(gè)新的自免靶點(diǎn)隨之浮現(xiàn)。

       其一為CD38單抗felzartamab（菲澤妥單抗），用于治療原發(fā)性膜性腎?。≒MN）、IgA腎病、腎移植術(shù)后抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（AMR）等自免疾病，其中用于治療PMN、AMR的II期研究已經(jīng)完成；

       其二為C5aR1單抗HIB210，目前處于I期臨床階段，同樣用于自免疾病治療。

       值得注意的是，這兩款產(chǎn)品的中國(guó)權(quán)益均在天境生物手中，HIB210（TJ210）還包括在韓國(guó)的開(kāi)發(fā)、商業(yè)化權(quán)益。而天境生物表示，正在推進(jìn)包括菲澤妥單抗及TJ210在內(nèi)的自身免疫性管線開(kāi)發(fā)。

       或許，渤健的入局，也預(yù)示著CD38單抗和C5aR1單抗在自免領(lǐng)域開(kāi)始起風(fēng)了。

       / 01 /

       自免新藍(lán)海浮現(xiàn)

       自免市場(chǎng)之所以能夠吸引諸多藥企入局，除了市場(chǎng)規(guī)模較大，另外一個(gè)核心要素是，機(jī)制的復(fù)雜性，讓更有競(jìng)爭(zhēng)力的后浪不斷涌現(xiàn)。

       此次渤健入局的CD38單抗、C5aR1單抗都是自免領(lǐng)域相對(duì)較新的面孔。尤其是CD38備受市場(chǎng)矚目。

       畢竟，強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗在血液瘤領(lǐng)域大獲成功，即將邁過(guò)百億美金。而如今，越來(lái)越多的研究表明，CD38除了是多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤治療的重要靶標(biāo)，其表達(dá)還與自免疾病有關(guān)。換句話說(shuō)，在自免領(lǐng)域，CD38也大有可為。

       CD38是B細(xì)胞尤其是漿細(xì)胞表面重要的生物標(biāo)志物，利用靶向CD38抗體清除過(guò)度活化的B細(xì)胞/漿細(xì)胞，可用于治療自身免疫病，尤其是自身抗體參與致病的相關(guān)疾病，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、免疫球蛋白A腎病（IgA腎?。┑?。

       以IgA腎病為例。盡管與大多數(shù)自免疾病類似，其發(fā)病機(jī)制并不單一，至今也未完全清楚。關(guān)于其發(fā)病機(jī)制，目前比較公認(rèn)的是的“四重打擊”學(xué)說(shuō)，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，半乳糖缺陷 IgA1（Gd-IgA1）和Gd-IgA1自身抗體（抗Gd-IgA1抗體）免疫復(fù)合物形成、沉積于腎小球，觸發(fā)補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎功能喪失和終末期腎臟?。‥SKD）。

       可以看到，沒(méi)有免疫異常就沒(méi)有IgA腎病。而Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗體的產(chǎn)生被認(rèn)為是由CD38陽(yáng)性漿細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的?；诖?，耗竭CD38陽(yáng)性漿細(xì)胞，正在成為IgA腎病治療的新策略。

       已有臨床初步證明，通過(guò)抗CD38抗體與CD38結(jié)合，可以通過(guò)兩種互補(bǔ)的作用機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞殺傷，包括通過(guò)自然殺傷細(xì)胞的抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）和通過(guò)巨噬細(xì)胞的抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP），耗盡漿細(xì)胞，進(jìn)而阻止Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗體的產(chǎn)生，并可能減少免疫復(fù)合物沉積、炎癥和組織損傷，從而保留IgA患者的腎功能。

       此外，也有臨床研究證實(shí)了CD38單抗通過(guò)ADCC等機(jī)制，清除長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞，具有治療SLE等自免疾病的潛力。

       多發(fā)性骨髓瘤之外，一場(chǎng)圍繞CD38自免適應(yīng)癥的突圍已經(jīng)打響。而在適應(yīng)癥拓展上的無(wú)限想象，是自免藥物的天然優(yōu)勢(shì)。從血液瘤走向自免，意味著CD38正在開(kāi)拓一片廣闊的新藍(lán)海。

       / 02 /

       先行者的“破局”

       不差錢的大藥企，向來(lái)是“不見(jiàn)兔子不撒鷹”。此次渤健的入局，顯然是因?yàn)槠痫L(fēng)了。

       5月22日，HI-Bio宣布，渤健將以11.5億美元的預(yù)付款和最高達(dá)6.5億美元的潛在里程碑付款收購(gòu)公司，而其核心管線為CD38單抗felzartamab（菲澤妥單抗）和C5aR1單抗HIB210（TJ210），均用于開(kāi)發(fā)治療自免疾病。

       其中，進(jìn)展最快、最受關(guān)注的菲澤妥單抗正開(kāi)發(fā)用于原發(fā)性膜性腎?。≒MN）、IgA腎病、腎移植術(shù)后抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（AMR）等多個(gè)適應(yīng)癥的臨床研究，且均展現(xiàn)出不錯(cuò)的潛力，并獲得FDA多項(xiàng)審評(píng)認(rèn)定，包括用于治療PMN的突破性療法認(rèn)定（BTD）和孤兒藥資格認(rèn)定（ODD）；用于治療AMR治療的ODD。

       以PMN為例，根據(jù)HI-Bio在2023年ASN年會(huì)發(fā)布的Ib/IIa研究數(shù)據(jù)，88%患者在一周內(nèi)就觀察到PLA2R抗體滴度的早期和實(shí)質(zhì)性降低（中位降低45%），76.9%患者在治療結(jié)束時(shí)6個(gè)月時(shí)有深度反應(yīng)（>50%）。PLA2R抗體的減少使得患者血清白蛋白和尿蛋白肌酐比（UPCR）的改善，76%患者血清白蛋白升高，65.4%患者在最后一次研究訪問(wèn)時(shí)24小時(shí)UPCR減少。安全性方面，報(bào)告的大多數(shù)治療緊急不良事件為輕度至中度。

       目前，菲澤妥單抗用于PMN、AMR的II期研究已經(jīng)完成，IgA腎病的II期研究在進(jìn)行中。而HI-Bio計(jì)劃在即將召開(kāi)的歐洲腎臟協(xié)會(huì)（ERA）大會(huì)上發(fā)布兩項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)，包括AMR研究的二期數(shù)據(jù)和IgAN研究的中期數(shù)據(jù)。

       在最新數(shù)據(jù)即將公布之前，渤健宣布斥巨資收購(gòu)HI-Bio，某種程度上說(shuō)明相關(guān)數(shù)據(jù)較為亮眼。畢竟，在達(dá)成收購(gòu)協(xié)議之前，渤健勢(shì)必會(huì)對(duì)公司進(jìn)行全面的盡調(diào)。

       而渤健開(kāi)發(fā)主管Priya Singhal醫(yī)學(xué)博士表示：“我們認(rèn)為，這種后期資產(chǎn)已經(jīng)證明了對(duì)三種嚴(yán)重未滿足需求的腎臟疾病的關(guān)鍵生物標(biāo)志物和臨床終點(diǎn)的影響，是渤健投資組合的戰(zhàn)略補(bǔ)充，因?yàn)槲覀兝^續(xù)擴(kuò)大我們的管線并利用我們?cè)诿庖邔W(xué)方面的專業(yè)知識(shí)。”

       渤健表示，HI-Bio計(jì)劃將菲澤妥單抗三大適應(yīng)癥推進(jìn)至臨床III期階段。

       正如渤健開(kāi)發(fā)主管所言，AMR、IgA腎病、PMN這三種腎病均存在嚴(yán)重未滿足的臨床需求。以AMR為例，根據(jù)美國(guó)非盈利組織“器官共享網(wǎng)絡(luò)”（UNOS）的數(shù)據(jù)，美國(guó)約有93000名患者在等待腎移植，每年有1/20的患者在等待移植時(shí)死亡；盡管使用標(biāo)準(zhǔn)的免疫抑制方案，AMR仍會(huì)發(fā)生，這也是移植后腎失功的主要原因。

       目前晚期AMR尚無(wú)獲批療法，或許菲澤妥單抗有望成為首個(gè)治療晚期AMR的有效療法。而相比AMR，IgA腎病市場(chǎng)規(guī)模更大。數(shù)據(jù)顯示，截至2024年美國(guó)大約有13萬(wàn)名IgA患者，而按照弗若斯特沙利文報(bào)告，到2030年全球IgA腎病患者可達(dá)1016.52萬(wàn)人，其中過(guò)半患者或來(lái)自中國(guó)，畢竟中國(guó)IgA腎病發(fā)病率最高。

       盡管患者群體規(guī)模龐大，但I(xiàn)gA腎病患者可用的有效療法相當(dāng)有限。若菲澤妥單抗能夠在該領(lǐng)域突圍，其天花板勢(shì)必將進(jìn)一步抬升。

       當(dāng)然，這一“錢景”的最終歸屬，還有待商榷。

       / 03 /

       并購(gòu)連鎖反應(yīng)？

       之所以說(shuō)還有待商榷，是因?yàn)榉茲赏讍慰沟拇笾腥A區(qū)權(quán)益并不在HI-Bio手中。

       菲澤妥單抗最初是由MorphoSys（后被諾華27億美元收購(gòu)）開(kāi)發(fā)。2017年11月，天境生物從MorphoSys手中獲得了菲澤妥單抗（TJ202）在大中華地區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

       據(jù)天境生物披露，除了菲澤妥單抗，其還擁有HI-Bio另一核心管線HIB210（TJ210）的大中華區(qū)及韓國(guó)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，并正在推進(jìn)包括菲澤妥單抗及TJ210在內(nèi)的自身免疫性管線開(kāi)發(fā)。

       2022年6月，HI-Bio與MorphoSys達(dá)成參股與授權(quán)許可協(xié)議，獲得了菲澤妥單抗在大中華區(qū)以外的全球其它地區(qū)所有適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

       正如前文所說(shuō)，IgA腎病具有顯著的人種差異。在美國(guó)，IgA腎病屬于罕見(jiàn)病，僅有13萬(wàn)名患者；亞洲國(guó)家發(fā)病率明顯高于歐洲、美洲及非洲等國(guó)家，而在亞洲國(guó)家中，中國(guó)和日本的發(fā)病率又是最高的。

       根據(jù)最新數(shù)據(jù)，在中國(guó)，2022年IgA腎病的新確診人數(shù)在10萬(wàn)左右，存量患者的規(guī)模超過(guò)100萬(wàn)人。如果算上未明確診斷IgA腎病的患者，這一數(shù)字可能會(huì)超過(guò)400萬(wàn)。

       而由于有效治療手段欠缺等因素，導(dǎo)致IgA腎病患者長(zhǎng)期預(yù)后極不理想。這意味著，IgA腎病藥物在國(guó)內(nèi)具有不錯(cuò)的市場(chǎng)前景。

       考慮到菲澤妥單抗的權(quán)益分割，以及國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的前景，或許未來(lái)更重磅的BD交易，會(huì)在國(guó)內(nèi)誕生。

       這一點(diǎn)，可以參考年初諾華收購(gòu)信瑞諾醫(yī)藥。2023年，諾華以最高35億美元的金額收購(gòu)Chinook，而這家公司吸引諾華的點(diǎn)，就是治療IgA腎病的兩款藥物。諾華獲得了Chinook所有的資產(chǎn)，包括其持有的信瑞諾醫(yī)藥50%股份。不過(guò)，考慮到國(guó)內(nèi)潛在較大的腎病市場(chǎng)，似乎讓諾華并不滿足只有50%的權(quán)益。

       也正因此，諾華決定收購(gòu)信瑞諾醫(yī)藥另外50%股份。

       作為引進(jìn)方，享有海外藥企管線的國(guó)內(nèi)權(quán)益，隨著海外藥企被并購(gòu)，它們也正在成為談判對(duì)象。