蝴蝶效應(yīng)，被戰(zhàn)爭波及的國際臨床

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來源：氨基觀察

2024-05-29

兩年前，俄烏沖突爆發(fā)時，醫(yī)學(xué)界廣泛討論的話題是：戰(zhàn)爭將如何影響當(dāng)?shù)氐膰H臨床試驗？

然而，在當(dāng)時，這一問題并沒有一個明確的答案。畢竟，沒有確鑿的證據(jù)顯示戰(zhàn)爭對臨床試驗產(chǎn)生了哪些具體影響。

戰(zhàn)爭初期，人們更關(guān)注個人安全而非臨床試驗。但隨著時間的推移，情況開始發(fā)生變化。根據(jù)烏克蘭、波蘭以及其他歐洲國家CRO（合同研究組織）的反饋，幾個月后，研究人員開始克服重重后勤挑戰(zhàn)，如樣本運輸問題，重啟部分試驗。

到了2022年下半年，一些CRO表示，在新啟動和正在進行的試驗中，他們在研究藥品進口、實驗室和物流服務(wù)方面已經(jīng)沒有障礙，部分服務(wù)逐漸恢復(fù)正常。

但事實上，隨著戰(zhàn)爭的持續(xù)，俄烏地區(qū)的國際多中心臨床試驗的影響開始顯現(xiàn)，并且部分國內(nèi)藥企也受到了波及。

例如，恒瑞醫(yī)藥的"雙艾"組合近期在申請美國FDA批準(zhǔn)時遭到拒絕，原因就是"在俄羅斯和烏克蘭的關(guān)鍵臨床試驗中心的檢查未能完成"。

恒瑞醫(yī)藥解釋稱，這是由于旅行限制所致。目前，何時能消除這一障礙尚不清楚。這種情況可能也會對其他在俄羅斯、烏克蘭等地區(qū)進行臨床試驗的藥企產(chǎn)生影響。

這一事件進一步提醒藥企，國際多中心臨床試驗可能面臨的復(fù)雜情況，如何妥善應(yīng)對這些挑戰(zhàn)至關(guān)重要。這不僅是一個如何應(yīng)對突發(fā)狀況的問題，更是一個如何優(yōu)化全球臨床試驗布局、提高抗風(fēng)險能力的重要課題。

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熱門中心

得益于此前積累的底子，東歐擁有數(shù)量顯著的醫(yī)療機構(gòu)，以及經(jīng)驗豐富的臨床人員，并且在相應(yīng)的疾病領(lǐng)域有極為豐富的研究經(jīng)驗，例如精神分裂癥等。

同時，由于經(jīng)濟發(fā)展緩慢，在烏克蘭有大量未接受過治療的患者群體，在這里開展臨床試驗可以更容易招募臨床患者，臨床試驗成本也更低。

因此，俄羅斯、烏克蘭均是跨國藥企和研究機構(gòu)選擇的熱門臨床試驗基地所在地。

例如，2022年初，超過四分之一（26%）的精神分裂癥試驗在烏克蘭和俄羅斯進行，胃腸道疾病研究比例也較高，包括潰瘍性結(jié)腸炎（14%）和克羅恩病（10%）。

Karuna的精神分裂癥藥物的國際多中心臨床EMERGENT-3，19個臨床試驗地點中有10個位于烏克蘭。

當(dāng)然，不僅是上述疾病，烏克蘭和俄羅斯也是腫瘤新藥國際多中心臨床試驗的熱門選擇地。2022年5月，有508項腫瘤臨床試驗涉及烏克蘭或俄羅斯的地點，多數(shù)是跨國研究（508項中的470項，93%），且508項中的344項，也就是68%的研究是第3階段。

恒瑞醫(yī)藥便在俄羅斯開展了多項3期臨床。除了上文提及的雙艾組合，還涉及HER-2小分子藥物吡咯替尼和PRAP抑制劑Fuzuloparib。

當(dāng)前，吡咯替尼開展的研究為，聯(lián)合多西他賽在攜帶HER2外顯子20突變且鉑類化療失敗的晚期非鱗狀NSCLC 患者中的3期研究

而Fuzuloparib開展的臨床，則是聯(lián)合醋酸阿比特龍和潑尼松與安慰劑聯(lián)合AA-P作為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的一線治療。

很顯然，這些臨床在戰(zhàn)爭中不可避免受到影響。

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蝴蝶效應(yīng)

戰(zhàn)爭的影響波及了跨國藥企的臨床試驗布局，迫使一些藥企不得不放棄在俄烏地區(qū)的臨床中心。雖然臨床試驗地點的減少不會直接影響新藥的審批流程，但它無疑會打亂正在進行的試驗計劃，延緩它們進入審批階段的進程。

例如，入組新患者參加臨床試驗變得困難重重。腫瘤患者尤其受到影響，他們急需現(xiàn)場治療，無論是標(biāo)準(zhǔn)化療還是臨床試驗中的新療法。但由于醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施遭受破壞，繼續(xù)提供治療變得異常艱難。烏克蘭的五個主要腫瘤中心都位于基輔，而基輔正是俄烏沖突的焦點。

隨著戰(zhàn)爭的推進，烏克蘭不得不暫停包括腫瘤手術(shù)在內(nèi)的常規(guī)腫瘤護理服務(wù)，以便集中資源救治因戰(zhàn)爭而受傷的公民。對于參與臨床試驗的患者來說，由于試驗需要嚴(yán)格的監(jiān)測和方案化治療，完成治療變得極為困難。

Aeterna Zentaris公司因應(yīng)戰(zhàn)爭造成的延誤，不得不將兒童診斷測試的三期臨床試驗推遲到。根據(jù)GlobalData的臨床試驗數(shù)據(jù)庫2022年的數(shù)據(jù)，超過70項在烏克蘭或俄羅斯設(shè)有試驗點的外國贊助試驗因戰(zhàn)爭而中斷。海外媒體也報道，2023年有超過4%的全球試驗因地區(qū)不穩(wěn)定而不得不停止或暫停。

即使患者完成了入組，后續(xù)的隨訪工作也面臨巨大挑戰(zhàn)。許多烏克蘭人因沖突而在國內(nèi)和國外流離失所，這導(dǎo)致他們與試驗地點失去聯(lián)系，給藥物運輸、患者監(jiān)測和隨訪帶來重重困難。

另外。數(shù)據(jù)的完整性和連續(xù)性也面臨挑戰(zhàn)，因為數(shù)據(jù)需要在不同的研究中心和臨床醫(yī)生之間傳輸。在任何情況下，保護患者的健康和權(quán)益都應(yīng)該是所有行動的核心。

實際上，戰(zhàn)爭還增加了臨床試驗的不確定性。研究表明，因戰(zhàn)爭流離失所者的死亡率甚至高于難民。很顯然，這將會給當(dāng)?shù)亻_展的臨床帶來更多變數(shù)。

恒瑞醫(yī)藥的遭遇，則凸顯了另一個現(xiàn)實問題：即便臨床試驗的其他環(huán)節(jié)進展順利，最終的審批過程也可能因為外部因素，如“旅行限制”而遭遇障礙，進而影響新藥的上市進程。

恒瑞醫(yī)藥指出，由于FDA對其生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查以及部分國家的旅行限制何時取消存在不確定性，這直接影響了BIMO臨床檢查的完成，使得上市申請的批準(zhǔn)變得不可預(yù)知。換言之，即便臨床數(shù)據(jù)再完美，旅行限制這一“黑天鵝”因素，也給新藥審批增添了額外的不確定性。

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警示與啟示

從藥企尤其恒瑞醫(yī)藥的遭遇來看，這也意味著，戰(zhàn)爭不僅給正在進行的臨床試驗帶來直接挑戰(zhàn)，還可能以間接的方式影響新藥的審批流程。

某種程度上，恒瑞醫(yī)藥的案例也是一個警示。

事實上，盡管俄烏戰(zhàn)爭對所有藥企都產(chǎn)生了影響，但影響的程度卻各不相同。例如，argenx公司在2020年四季度啟動了皮下艾加莫德治療PV和PF的注冊性ADDRESS臨床試驗。

該臨床試驗的主要終點是評估在30周時，通過最小類固醇劑量達到完全緩解的患者比例。值得注意的是，在ADDRESS臨床試驗中，有一小部分患者正在烏克蘭或俄羅斯的研究中心參與試驗。

面對俄羅斯和烏克蘭的沖突，argenx及時進行了風(fēng)險評估，并迅速采取措施，增加了其他地區(qū)的入組人數(shù)。雖然這導(dǎo)致了艾加莫德皮下注射版本用于PV和PF的預(yù)期頂線數(shù)據(jù)有所推遲，但整體影響相對有限。

Argenx的臨床應(yīng)對策略值得我們借鑒。在全球化的今天，任何地區(qū)的不穩(wěn)定都可能對藥物研發(fā)的全鏈條造成影響，藥企需要更加靈活和高效的應(yīng)對機制，以應(yīng)對各種可能的風(fēng)險和挑戰(zhàn)。

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