恒瑞醫(yī)藥60億美元出海背后

       年初，GSK以10億美元首付款、4億美元里程碑款收購Aiolos Bio。后者的核心管線AIO-001 引自恒瑞醫(yī)藥，代價(jià)是2500萬美元首付款，研發(fā)及銷售里程碑款10.25億美元，以及銷售分成。

       在外界看來，恒瑞醫(yī)藥被狠狠賺了一筆差價(jià)。

       作為這一事件的后續(xù)，恒瑞醫(yī)藥悄然間完成了一筆60億美元的大BD。

       5月16日，恒瑞醫(yī)藥宣布，將GLP-1產(chǎn)品組合HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在除大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利有償許可給美國(guó)Hercules公司。

       根據(jù)協(xié)議條款，Hercules將向恒瑞醫(yī)藥支付首付款和近期里程碑款1.1億美元，臨床開發(fā)及監(jiān)管里程碑款累計(jì)不超過2億美元，銷售里程碑款累計(jì)不超過57.25億美元，及達(dá)到實(shí)際年凈銷售額低個(gè)位數(shù)至低兩位數(shù)比例的銷售提成，交易總額超60億元。

       對(duì)于恒瑞醫(yī)藥來說，這筆交易已經(jīng)創(chuàng)造了價(jià)值。通過前期1.56億元左右的研發(fā)投入，撬動(dòng)總價(jià)60億美元的交易，其中僅首付款便達(dá)到了1億美元。

       并且，交足“學(xué)費(fèi)”之后，恒瑞醫(yī)藥的BD策略升級(jí)了。除了首付款、里程碑等，恒瑞醫(yī)藥還將獲得Hercules19.9%的股份。

       Hercules是今年5月，貝恩資本生命科學(xué)基金聯(lián)合AtlasVentures、RTW資本、Lyra資本出資4億美元?jiǎng)倓偝闪⒌墓?。也就是說，恒瑞醫(yī)藥用藥品權(quán)益換股權(quán)，相當(dāng)于技術(shù)入股，與海外基金一起攢局。

       前后不到一年時(shí)間，兩起B(yǎng)D，恒瑞醫(yī)藥的經(jīng)歷，或許也能給行業(yè)帶來一定啟示。

       / 01 /

       1.56億人民幣撬動(dòng)60億美元

       恒瑞醫(yī)藥正在加速發(fā)力BD。

       去年，恒瑞醫(yī)藥達(dá)成了總交易額超40億美元的5項(xiàng)授權(quán)合作，其中將抗癌創(chuàng)新藥HRS-1167與SHR-A1904獨(dú)家許可給德國(guó)默克，交易總額可超14億歐元。

       今年，僅剛剛完成的這起交易，便超過了去年全年的總額。

       在禮來、諾和諾德的帶領(lǐng)下，GLP-1的火熱不必多言，美國(guó)一二級(jí)市場(chǎng)對(duì)減肥藥更是極度追捧。

       但如今的GLP-1賽道群星聚集，儼然一片紅海。對(duì)于后來者，要想在這條賽道上占據(jù)一席之地，絕對(duì)是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。

       Hercules看中的三款產(chǎn)品，分別是口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HRS-7535，GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑多肽注射和口服產(chǎn)品HRS9531以及下一代腸促胰島素產(chǎn)品HRS-4729。其中，HRS-7535、HRS9531處于臨床II期，HRS-4729則處于臨床前研究。

       兩款處于臨床階段的管線中，HRS-7535將參與全球小分子GLP-1研發(fā)的角逐。圍繞GLP-1的升級(jí)賽早已打響，小分子藥物研發(fā)如火如荼。畢竟，看起來無論是在穩(wěn)定性還是藥代動(dòng)力學(xué)特性方面，小分子藥物都應(yīng)該比多肽類似物更有優(yōu)勢(shì)，尤其是在口服制劑的開發(fā)方面。

       當(dāng)然，小分子GLP-1還有許多問題需要攻克。首當(dāng)其沖的就是安全性問題，即便是輝瑞也在這方面接連翻車。

       HRS9531則需要與禮來的Tirzeptide進(jìn)行PK，而后者無論是在降糖還是減重領(lǐng)域，增長(zhǎng)勢(shì)頭均十分迅猛。尤其替爾泊肽的減肥品牌Zepbound，去年11月獲批上市，不到兩個(gè)月就創(chuàng)收近2億美元，今年一季度的銷售額已經(jīng)超過5億美元。當(dāng)然，HRS9531還有一個(gè)潛在優(yōu)勢(shì)，即其開發(fā)了口服制劑，目前全球范圍內(nèi)尚無口服同類產(chǎn)品上市。

       透過這兩款產(chǎn)品，也能看出恒瑞醫(yī)藥fast follow的實(shí)力。不過這并不會(huì)改變研發(fā)九死一生的規(guī)律。

       盡管管線前途尚未可知，但這并不妨礙為公司創(chuàng)造價(jià)值。三款產(chǎn)品目前合計(jì)披露已投入研發(fā)費(fèi)用約1.56億元，而此次交易，僅首付款便達(dá)到了1億美元，完成技術(shù)轉(zhuǎn)讓后，還會(huì)有1000萬美元的近期里程碑款到賬。

       比起首付款，市場(chǎng)更關(guān)注的，或許是這起交易金額之外的謀劃。

       / 02 /

       出海攢新局

       在出海這條路上，交足學(xué)費(fèi)后，恒瑞醫(yī)藥正在摸索一種新的出海形式。

       通過技術(shù)入股，與海外資本一起攢局。

       Hercules正是為這起交易而生。今年5月，貝恩資本生命科學(xué)基金聯(lián)合Atlas Ventures、RTW資本、Lyra資本出資4億美元，認(rèn)購70.1%的股份，恒瑞醫(yī)藥則通過這起交易，占股19.9%。

       簡(jiǎn)單來說，這起交易中，由海外風(fēng)投創(chuàng)建Hercules并管理，恒瑞醫(yī)藥持有部分股權(quán)，Hercules獲得產(chǎn)品許可權(quán)，最終實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品出海。

       這種形式在海外并不少見，但國(guó)內(nèi)尚屬新的探索。某種程度上，Hercules就像當(dāng)初的Aiolos，區(qū)別在于，前者是恒瑞醫(yī)藥技術(shù)參股成立的公司。通過Hercules出海，恒瑞醫(yī)藥在降低自身風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，也能分享到更多收益，避免出現(xiàn)類似年初被賺差價(jià)的情況。

       而恒瑞醫(yī)藥之所以能夠與海外資本共同攢局，除了其研發(fā)實(shí)力，或許與其在出海這條路上交的“學(xué)費(fèi)”，同樣密不可分。

       本次領(lǐng)投Hercules的貝恩資本以及Atlas Venture，是Aiolos去年10月A輪2.45億美元融資的領(lǐng)投方。當(dāng)初投資Aiolos看中的，就是恒瑞醫(yī)藥的AIO-001 以及Aiolos管理團(tuán)隊(duì)在自免領(lǐng)域的豐富經(jīng)驗(yàn)。

       這也意味著，它們是第二次與恒瑞醫(yī)藥打交道。上一筆投資，僅4個(gè)月時(shí)間，Aiolos便被GSK收購，高額獲利退出；這一次則直接與恒瑞醫(yī)藥共同攢局。

       從里程碑款構(gòu)成來看，57.25億美元中，僅2億美元是基于臨床開發(fā)及監(jiān)管里程碑付款。

       基于HRS-7535臨床開發(fā)進(jìn)度及FDA首次獲批上市，Hercules需要向恒瑞支付累計(jì)不超過 2億美元的里程碑款。剩余97%的里程碑款則需要等待產(chǎn)品上市銷售后才能獲得，由于產(chǎn)品尚處于臨床階段，這部分費(fèi)用的兌現(xiàn)還需要很長(zhǎng)的時(shí)間。

       從里程碑款的構(gòu)成來看，或許Hercules就是奔著海外biotech的經(jīng)典路徑，甚至想要復(fù)制Aiolos的成功。畢竟，GLP-1賽道的內(nèi)卷，不是一般企業(yè)能扛住的。

       而趁著風(fēng)口，把自己的藥物高價(jià)賣給大藥企，雖然拿到的錢少一些，但總算落袋為安，不用再擔(dān)心資金、研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。如果運(yùn)氣好，藥物上市后還能持續(xù)收到分紅。

       究竟是靠自己一路研發(fā)到上市、銷售，還是轉(zhuǎn)手賺差價(jià)，如何才能創(chuàng)造更高的ROI，Hercules背后的資本，或許比誰都清楚。

       / 03 /

       資產(chǎn)價(jià)值最大化

       2018年，輝瑞曾對(duì)管線進(jìn)行過一次大調(diào)整，將原先管線占比第三高的神經(jīng)疾病（CNS）領(lǐng)域的所有I/II期和臨床前階段項(xiàng)目全部砍掉。

       后來在貝恩資本的撮合下，由貝恩資本、輝瑞共同出資（其中貝恩資本出資3.5億美元），將部分CNS項(xiàng)目及研發(fā)團(tuán)隊(duì)被重組為Cerevel。

       2023年12月，艾伯維宣布87億美元收購Cerevel，看中的最核心的管線之一，是毒蕈堿受體M4的選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑emraclidine，適應(yīng)癥是治療精神分裂癥，已經(jīng)進(jìn)入2期臨床。Cerevel之前，Karuna研發(fā)的KarXT即將上岸，Karuna則被BMS斥資140億美元收入麾下。

       在毒蕈堿受體風(fēng)起之際，Cerevel開始尋求被MNC收購的機(jī)會(huì)，盡管被老東家輝瑞“拒絕”，但最終成功賣身艾伯維，貝恩資本也由此收獲5年10倍的收益。

       回過頭看Aiolos，同樣的配方、熟悉的味道。一筆筆交易，足見貝恩資本作為全球頂級(jí)風(fēng)投的老練與精到。

       Hercules后續(xù)如何發(fā)展尚不可知，即使其將產(chǎn)品轉(zhuǎn)手賣出，恒瑞醫(yī)藥依然能夠保留原有交易中的分成權(quán)益，而且還能從轉(zhuǎn)手的增值中獲得19.9%的收益。

       顯然，恒瑞醫(yī)藥從與Aiolos的授權(quán)交易中吸取了教訓(xùn)。

       對(duì)于藥企來說，出海并非易事，和國(guó)際化接軌也不是一件能夠速成的事情，需要公司對(duì)團(tuán)隊(duì)能力進(jìn)行培養(yǎng)，也需要有更多的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)或者教訓(xùn)作為參考。

       關(guān)于BD這件事，眾所周知的一點(diǎn)是，十分考驗(yàn)引進(jìn)方的眼光，在對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行源頭挑選時(shí)，要具備能夠找到和判斷高臨床價(jià)值藥物的能力。

       而少有人關(guān)注的是，BD同樣十分考驗(yàn)交易雙方對(duì)技術(shù)性條款的把握，因?yàn)槊總€(gè)deal都不是標(biāo)準(zhǔn)化的，需要具體而談。

       比如首付款。這是BD交易的“驗(yàn)金石”，能在一定程度上體現(xiàn)引進(jìn)方的“誠(chéng)意”。引進(jìn)方為了降低成本，自然希望越低越好，授權(quán)方則是希望越高越好，最終還是取決于雙方對(duì)產(chǎn)品的價(jià)值判斷。在大藥企內(nèi)部，因管線太多，一些產(chǎn)品的價(jià)值被忽視而“賤賣”也時(shí)有發(fā)生。

       再比如銷售分成，可高可低。再鼎醫(yī)藥引進(jìn)重癥肌無力新藥艾加莫德，根據(jù)argenx的2023年年報(bào)說法，分成比例只有10%。這一比例并不算高，據(jù)德邦醫(yī)藥預(yù)測(cè)，艾加莫德銷售峰值將超過25億元；

       而傳奇生物與強(qiáng)生的合作中，因共同承擔(dān)了西達(dá)基奧侖賽的研發(fā)費(fèi)用，傳奇生物也獲得了海外權(quán)益50%的分成。根據(jù)強(qiáng)生預(yù)測(cè)，西達(dá)基奧侖塞今年的銷售額將超過10億美元，年銷售峰值則高達(dá)50億美元。正是來自美國(guó)的高收入分成，支撐著傳奇生物的業(yè)績(jī)不斷發(fā)展。

       立足當(dāng)下，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥正加速以license out形式出海。在這一背景下，無論何種交易形式，藥企都應(yīng)該在自身價(jià)值最大化層面，備足功課。

       底層邏輯說來也不難，只5個(gè)字：利益最大化。

       看上去，恒瑞醫(yī)藥在交完學(xué)費(fèi)后，正在變得深諳此道。