簡(jiǎn)述倍半萜化合物分類(lèi)及其研究進(jìn)展

       萜類(lèi)是天然有機(jī)化合物中的重要組成部分，已報(bào)道的萜類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)目前有50000余種。研究發(fā)現(xiàn)，某些天然萜類(lèi)化合物具有較強(qiáng)的抗腫瘤、抗炎和抗菌活性，這些具有生物學(xué)活性的天然萜類(lèi)化合物包括倍半萜類(lèi)、二萜類(lèi)，單萜類(lèi)、二倍半萜類(lèi)和三萜類(lèi)，其中倍半萜類(lèi)化合物是數(shù)目和結(jié)構(gòu)骨架類(lèi)型最多的萜類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)含有一個(gè)或多個(gè)碳原子的雙鍵碳原子或三鍵碳原子，根據(jù)碳環(huán)數(shù)不同可分為單環(huán)型、雙環(huán)型、三環(huán)型和四環(huán)型，根據(jù)構(gòu)成環(huán)的碳原子數(shù)不同可分為五元環(huán)、六元環(huán)和七元環(huán)倍半萜，還可以根據(jù)含氧基團(tuán)不同分為倍半萜醇、倍半萜酮、倍半萜內(nèi)酯等。

       倍半萜廣泛存在于植物、微生物、海洋生物及某些昆蟲(chóng)體內(nèi)。倍半萜含量最高的植物為樺木科樺木屬的白樺樹(shù)和白樺樹(shù)脂，傳統(tǒng)藥材中倍半萜含量較高的有菊科植物蒼耳屬中的蒼耳子、菊科蒼術(shù)屬中的蒼術(shù)、菊科旋復(fù)花屬中的旋覆花；唇形科薄荷屬中的薄荷、唇形科地筍屬中的澤蘭；馬鞭草科馬鞭草屬中的馬鞭草和龍膽科龍膽屬中的龍膽等。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，倍半萜類(lèi)化合物具有抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗神經(jīng)毒性、抗病毒、免疫抑制活性、保肝、強(qiáng)心等廣泛的生物活性。

       1、倍半萜醇

       倍半萜醇含有醇羥基組成的結(jié)構(gòu)，都有1個(gè)共同的基團(tuán)單位（-OH），倍半萜醇的官能團(tuán)具有15個(gè)碳原子結(jié)構(gòu)。其中最常見(jiàn)的六大倍半萜醇為金合歡醇、橙花叔醇、巖蘭草醇、廣藿香醇、檀香醇和桉葉醇。倍半萜醇有多種生物學(xué)活性，研究表明從橙花叔醇中分離出來(lái)的倍半萜醇具有殺蟲(chóng)活性和抗腫瘤活性。從沉香屬白木香含有樹(shù)脂的木材沉香中提取出來(lái)的白木香醇等一些倍半萜醇類(lèi)單體化合物對(duì)RAW264.7 巨噬細(xì)胞中脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的一氧化氮（NO）釋放有抑制作用，說(shuō)明該化合物有較好的抗炎活性。從蒼術(shù)屬蒼術(shù)中提取出來(lái)的倍半萜醇茅術(shù)醇、β-桉葉醇、γ-桉葉醇、欖香醇等具有抑制胃酸分泌、幽門(mén)螺旋桿菌的活性及促進(jìn)消化性潰瘍愈合的作用。

       2、倍半萜酮

       酮基是組成倍半萜酮的含氧基團(tuán)，酮的官能團(tuán)基是羰基，CO的兩端都接有原子團(tuán)，即所有酮類(lèi)的化學(xué)結(jié)構(gòu)都具有1個(gè)共同的單位（C=O）。常見(jiàn)的倍半萜酮包括素馨酮、大馬士革酮、紫羅蘭酮、印蒿酮、大西洋酮和纈草酮等。研究表明，倍半萜酮結(jié)構(gòu)中的α、β不飽和酮有較強(qiáng)的抗腫瘤作用。中藥莪術(shù)是姜黃屬植物莪術(shù)、廣西莪術(shù)和溫郁金的根莖，研究結(jié)果顯示莪術(shù)提取物中倍半萜酮吉馬酮對(duì)肝癌細(xì)胞Hep G2有呈時(shí)間劑量依賴(lài)性的抑制作用。除抗腫瘤外，從莪術(shù)中提取的吉馬酮還可以顯著減輕 LPS 誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠的損傷程度，作用機(jī)制與促進(jìn)M1 型巨噬細(xì)胞向M2型極化和抑制 NOD樣受體蛋白 3（NLRP3）炎性體激活有關(guān)，表明吉馬酮有較強(qiáng)抗炎作用。從傘形科當(dāng)歸屬植物拐芹（Angelica poly-morha Maxim．）的根中得到的沒(méi)藥烷吉酮倍，具有良好的抑制H+，K+-ATP 酶，抗胃潰瘍作用，另外還具有抑制子宮平滑肌收縮和鎮(zhèn)痛作用，其治療痛經(jīng)的作用機(jī)制可能與鈣離子拮抗有關(guān)。

       3、倍半萜內(nèi)酯

       倍半萜內(nèi)酯是目前研究最多的倍半萜類(lèi)化合物，倍半萜環(huán)是由15 個(gè)碳原子組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，而內(nèi)酯環(huán)則是由5 個(gè)碳原子和1個(gè)氧原子組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)的獨(dú)特性使得倍半萜內(nèi)酯具有多種生物學(xué)活性。已有研究表明該類(lèi)化合物的α-亞甲基-γ-內(nèi)酯具有抗腫瘤活性、而α、β 不飽和γ-內(nèi)酯具有較強(qiáng)的抗炎活性。研究發(fā)現(xiàn)，雪蓮果葉中的9個(gè)倍半萜內(nèi)酯具有抗腫瘤活性，其中3個(gè)倍半萜內(nèi)酯enhydrin、uvedalin和sonchifolin可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而抑制人宮頸癌細(xì)胞株（HeLa 細(xì)胞）的增殖；6 個(gè)倍半萜內(nèi)酯uvedafolin、enhydrofolin、polymatin B、enhydrin、uvedalin、sonchifolin，對(duì)HeLa、人早幼粒急性白血病細(xì)胞（HL-60）和小鼠黑色素瘤細(xì)胞（B16-F10）等3 種細(xì)胞系均有不同程度的細(xì)胞增殖抑制作用。從菊科云木香屬云木香中分離鑒定出的 1 個(gè)新倍半萜內(nèi)酯-云木香素A，研究表明該化合物對(duì)細(xì)菌LPS 誘導(dǎo)RAW264.7細(xì)胞釋放NO顯示出抑制作用。從菊科地膽草屬地膽草中提取出的4種倍半萜內(nèi)酯氧地膽草素、異去氧苦地膽素、異地膽草種內(nèi)酯和地膽草種內(nèi)酯能夠顯著抑制人非小細(xì)胞肺癌增殖活性。從菊科兔兒風(fēng)屬植物槭葉兔兒風(fēng)（Ainsliaea acerifolia）中分離出來(lái)的2種倍半萜內(nèi)酯zaluzanin-C和estafiatone均可減少LPS/IFN-γ 誘導(dǎo)RAW264.7巨噬細(xì)胞中NO的產(chǎn)生，抑制 PGE2的合成，同時(shí)也能抑制LPS/IFN-γ 誘導(dǎo)RAW264. 7巨噬細(xì)胞中iNOS，COX-2蛋白和m-RNA 表達(dá)，并且還可以抑制 NF-κB 的活化及 IκB 的磷酸化，從而減少 IκB 的降解，表明 zaluzanin-C和 estafiatone可通過(guò)阻止IκB 的降解，抑制NF-κB 核轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制iNOS，COX-2 的表達(dá)以及 PGE2的釋放而發(fā)揮抗炎作用。木香烴內(nèi)酯（costuno-lide）可通過(guò)抑制p38MAPK以及ERK的活性，進(jìn)而抑制CD4+T 細(xì)胞的分化而發(fā)揮抗炎作用。小白菊內(nèi)酯是從菊科植物中提取到的倍半萜內(nèi)酯，其生物活性位點(diǎn)主要集中在其α-甲基-γ-內(nèi)酯環(huán)上，這種特殊的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)可以與細(xì)胞中的多功能性蛋白特異性結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控信號(hào)通路中下游蛋白的表達(dá)。研究表明，小白菊內(nèi)酯對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116 和 RKO、肺癌細(xì)胞NCI-H1299、成髓細(xì)胞瘤HL604等細(xì)胞系具有抗腫瘤作用，其作用機(jī)制主要是激活p53和MDM2 調(diào)控的腫瘤抑制蛋白，另外，還可以通過(guò)降低p-AKT和pS166-Mdm2 的水平，增強(qiáng) p53 的表達(dá)來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。

       4、其他類(lèi)型

       此外，還有其他含氧官能團(tuán)的倍半萜分類(lèi)，如倍半萜醛、倍半萜羧酸等。除按照含氧基團(tuán)分類(lèi)之外，還有一類(lèi)倍半萜被稱(chēng)為倍半萜烯，根據(jù)其結(jié)構(gòu)又可分為愈創(chuàng)木烷型、桉烷型倍半萜、杜松烷型和其他類(lèi)型的倍半萜。該類(lèi)半萜主要存在于藥用植物中，如木賊科、五加科、豆科和菊科等植物中。愈創(chuàng)木烷型倍半萜是從愈創(chuàng)木屬植物的葉和莖中分離得到的一類(lèi)倍半萜烯化合物，具有五元和七元環(huán)偶聯(lián)結(jié)構(gòu)，其中大部分包含4,10-二甲基-7-異丙烯基，具有抗病毒、抗腫瘤和抗炎等多種生物活性。桉烷型倍半萜是一類(lèi)具有十氫化萘骨架的雙環(huán)倍半萜，是沉香中分離的單體化合物中最為豐富的一種，具有重要的生物活性，國(guó)內(nèi)外已從沉香中分離鑒定出54 個(gè)桉烷型倍半萜類(lèi)化合物。杜松烷型倍半萜與桉烷型結(jié)構(gòu)類(lèi)似，區(qū)別在于異丙基取代基和2 個(gè)甲基取代基的位置不同，目前，已從杜松屬植物中分離得到多個(gè)杜松烷型倍半萜。此外，倍半萜烯還分為呋喃型、螺旋烷型、艾里莫酚烷型、前香草烷型、和蛇麻烷型。

       近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的單環(huán)倍半萜類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)多樣，藥理活性豐富，但是對(duì)于其作用機(jī)制以及成藥性的研究較少，通過(guò)現(xiàn)已上市應(yīng)用的單環(huán)倍半萜類(lèi)藥物來(lái)看，單環(huán)倍半萜具有豐富的藥理活性，其潛在成藥性較好。相信隨著研究的深入，倍半萜類(lèi)化合物生物活性的作用機(jī)制會(huì)越來(lái)越明確，有望從中發(fā)現(xiàn)新型高效的抗腫瘤、抗炎等藥物。

       參考資料

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       [2]郭立敏,呂潔麗,張來(lái)賓.天然倍半萜類(lèi)化合物抗炎作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中藥雜志,2018,43(20):3989-3999.

       [3]付佳,李鋒華,李?？?等.天然來(lái)源單環(huán)倍半萜類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)及其藥理活性研究進(jìn)展[J].中國(guó)中藥雜志,2019,44(17):3672-3683.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證