時評丨CDMO單純C證藥企是否應(yīng)建立藥物警戒體系引關(guān)注

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作者：滴水司南來源：滴水司南

2024-04-24

新《藥品管理法》自2019年12月1日起正式實施，標志著MAH制度在全國范圍內(nèi)的廣泛推行。大家有個爭議的點是--"C證公司需要建立藥物警戒體系，并設(shè)置專門的藥物警戒部門？"

近日，某藥物警戒群聊中，自己公司是單純的CDMO公司，是藥品受托生產(chǎn)企業(yè)，不是持有人，準備拿C證（擬生產(chǎn)一個上市產(chǎn)品），大家有個爭議的點是--"C證公司需要建立藥物警戒體系，并設(shè)置專門的藥物警戒部門？"

有觀點認為，CDMO公司的主要職責是配合MAH，藥物警戒的主體責任應(yīng)由MAH承擔。C證公司并非藥品上市許可的持有者，因此無需建立完整的藥物警戒體系，也無須設(shè)置專門部門。

另一種觀點則認為，盡管CDMO公司不是藥品上市許可的持有者，但考慮到患者可能直接聯(lián)系到生產(chǎn)企業(yè)，我們應(yīng)建立基本的藥物警戒流程以確保能夠積極配合患者并與MAH進行有效溝通。盡管這一體系可能不如A證或B證企業(yè)復雜，但為了降低潛在風險并確保企業(yè)運行順暢，設(shè)立一個專職人員與MAH對接是必要的。

一、新政下藥品生產(chǎn)許可類型

新《藥品管理法》自2019年12月1日起正式實施，標志著MAH制度在全國范圍內(nèi)的廣泛推行。該法明確規(guī)定，任何從事藥品生產(chǎn)活動的單位或個人都必須持有有效的藥品生產(chǎn)許可證，否則嚴禁進行藥品生產(chǎn)活動。由此可見，藥品生產(chǎn)許可證是開展藥品生產(chǎn)活動不可或缺的法定條件。我國藥品生產(chǎn)許可證體系包含四種類型：A證、B證、C證和D證。這四種證書分別代表不同的生產(chǎn)許可情況，代表企業(yè)類型如下表：

生產(chǎn)許可類型	代表企業(yè)類型
A證	代表那些自行生產(chǎn)并持有藥品批準文號的藥品上市許可持有人（MAH）及生產(chǎn)企業(yè)。
B證	代表專門針對那些委托生產(chǎn)的MAH，MAH自身不從事藥品生產(chǎn)活動，而是將藥品生產(chǎn)活動委托給生產(chǎn)企業(yè)進行
C證	代表那些接受MAH委托、專門生產(chǎn)特定品種藥品的企業(yè)
D證	代表原料藥生產(chǎn)企業(yè)

二、關(guān)于建立藥物警戒體系的法規(guī)要求

我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作起步較晚，但近年來取得顯著進展。自1998年加入國際藥物監(jiān)測合作計劃，我國逐步建立起藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與報告制度。隨著2017年加入ICH并引入藥物警戒制度，原有法規(guī)已不適應(yīng)當前需求，新《藥品管理法》明確了藥物警戒制度的重要性。然而，當前國內(nèi)藥品上市許可持有人和注冊申請人對藥物警戒的重視程度不足，資源投入有限。因此，各藥企亟待建立完善的藥物警戒體系，開展全生命周期的藥物警戒活動，確?；颊哂盟幇踩?，降低藥品安全風險，維護公眾健康。筆者梳理了一下關(guān)于建立藥物警戒體系的法規(guī)要求，如下表：

法規(guī)	法規(guī)要求	關(guān)于GVP體系的相關(guān)要求
《中華人民共和國藥品管理法》	第三十條藥品上市許可持有人是指取得藥品注冊證書的企業(yè)或者藥品研制機構(gòu)等。藥品上市許可持有人應(yīng)當依照本法規(guī)定，對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產(chǎn)經(jīng)營、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測及報告與處理等承擔責任。其他從事藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、儲存、運輸、使用等活動的單位和個人依法承擔相應(yīng)責任。第八十條藥品上市許可持有人應(yīng)當開展藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測，主動收集、跟蹤分析疑似藥品不良反應(yīng)信息，對已識別風險的藥品及時采取風險控制措施。第八十一條藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當經(jīng)常考察本單位所生產(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)疑似不良反應(yīng)的，應(yīng)當及時向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門報告。具體辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門制定。對已確認發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的藥品，由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)實際情況采取停止生產(chǎn)、銷售、使用等緊急控制措施，并應(yīng)當在五日內(nèi)組織鑒定，自鑒定結(jié)論作出之日起十五日內(nèi)依法作出行政處理決定。	根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，藥品上市許可持有人需對藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測及報告與處理等承擔責任。藥品生產(chǎn)企業(yè)（包括C證藥企）、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)也需積極參與不良反應(yīng)的監(jiān)測和報告，共同構(gòu)建完善的藥物警戒體系，確保藥品安全有效。
自2021年12月1日起實施的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》	第二條本規(guī)范適用于藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）和獲準開展藥物臨床試驗的藥品注冊申請人（以下簡稱“申辦者”）開展的藥物警戒活動。藥物警戒活動是指對藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進行監(jiān)測、識別、評估和控制的活動。第三條持有人和申辦者應(yīng)當建立藥物警戒體系，通過體系的有效運行和維護，監(jiān)測、識別、評估和控制藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)。第十五條持有人是藥物警戒的責任主體，根據(jù)工作需要委托開展藥物警戒相關(guān)工作的，相應(yīng)法律責任由持有人承擔。第十六條持有人委托開展藥物警戒相關(guān)工作的，雙方應(yīng)當簽訂委托協(xié)議，保證藥物警戒活動全過程信息真實、準確、完整和可追溯，且符合相關(guān)法律法規(guī)要求。集團內(nèi)各持有人之間以及總部和各持有人之間可簽訂藥物警戒委托協(xié)議，也可書面約定相應(yīng)職責與工作機制，相應(yīng)法律責任由持有人承擔。第十七條持有人應(yīng)當考察、遴選具備相應(yīng)藥物警戒條件和能力的受托方。受托方應(yīng)當是具備保障相關(guān)藥物警戒工作有效運行的中國境內(nèi)企業(yè)法人，具備相應(yīng)的工作能力，具有可承擔藥物警戒受托事項的專業(yè)人員、管理制度、設(shè)備資源等工作條件，應(yīng)當配合持有人接受藥品監(jiān)督管理部門的延伸檢查。第十八條持有人應(yīng)當定期對受托方進行審計，要求受托方充分了解其藥物警戒的質(zhì)量目標，確保藥物警戒活動持續(xù)符合要求。	藥品上市許可持有人和藥品注冊申請人需建立有效的藥物警戒體系，以全面監(jiān)測、識別、評估和控制藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)。
2022-04-15發(fā)布的《藥物警戒檢查指導原則》	本指導原則適用于省級及以上藥品監(jiān)督管理部門對持有人自行開展及其委托開展的藥物警戒活動進行的檢查工作；對獲準開展藥物臨床試驗的藥品注冊申請人開展藥物警戒檢查的，應(yīng)結(jié)合藥物安全性特性和臨床試驗安全信息報告及風險評估，在臨床試驗期間或上市許可前啟動藥物警戒檢查，具體實施可參照本指導原則。	藥品監(jiān)督管理部門對持有人及其委托方的藥物警戒活動進行檢查，確保藥物安全性特性得到全面監(jiān)測與評估。對藥品注冊申請人而言，在臨床試驗期間及上市許可前，藥物警戒檢查更是必不可少。
自2023年3月1日起實施《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責任監(jiān)督管理規(guī)定》	第二十條持有人應(yīng)當建立藥物警戒體系，設(shè)立專門的藥物警戒部門，按照藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范等要求開展藥物警戒工作，進行藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)監(jiān)測、識別、評估和控制等活動，最大限度地降低藥品安全風險。	根據(jù)《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責任監(jiān)督管理規(guī)定》，MAH需設(shè)立專門的藥物警戒部門，按照規(guī)范開展藥物警戒工作，全面監(jiān)測、識別、評估和控制藥品不良反應(yīng)及其他有害反應(yīng)。
自2020年7月1日起施行的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》	第四十一條藥品上市許可持有人應(yīng)當建立藥物警戒體系，按照國家藥品監(jiān)督管理局制定的藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范開展藥物警戒工作。藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當經(jīng)?？疾毂締挝坏乃幤焚\|(zhì)量、療效和不良反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)疑似不良反應(yīng)的，應(yīng)當及時按照要求報告。第五十三條藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查的主要內(nèi)容包括：（一）藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行有關(guān)法律法規(guī)及實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范以及有關(guān)技術(shù)規(guī)范等情況；	應(yīng)建立藥物警戒體系，并遵循藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范，確保藥品質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)得到及時監(jiān)測和報告。藥品生產(chǎn)企業(yè)（包括C證藥企）也需積極參與不良反應(yīng)的監(jiān)測和報告，共同構(gòu)建完善的藥物警戒體系，確保藥品安全有效。

綜上所述，雖然CDMO公司（C證公司）在藥物警戒方面的直接責任相對較輕，但根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的相關(guān)規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)（包括持有C證的藥企）仍需積極參與藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測和報告工作，共同為構(gòu)建完善的藥物警戒體系貢獻力量，以確保藥品的安全性和有效性。盡管現(xiàn)行法規(guī)并未明確要求C證藥企建立完整的藥物警戒體系或設(shè)置專門的部門，但考慮到患者的安全用藥需求以及企業(yè)運行的順暢性，我們?nèi)越ㄗhCDMO公司建立基本的藥物警戒流程，并設(shè)立專職人員負責與藥品上市許可持有人（MAH）進行對接。這樣不僅可以滿足法規(guī)的基本要求，還能有效應(yīng)對潛在風險，確保藥品生產(chǎn)過程中的安全性得到妥善管理。

通過建立藥物警戒流程并設(shè)立專職人員，CDMO公司能夠更好地配合MAH進行藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測和報告工作，及時發(fā)現(xiàn)并處理潛在的安全隱患。同時，這也有助于提升企業(yè)的整體管理水平和形象，增強公眾對藥品質(zhì)量的信任度。因此，盡管法規(guī)未做明確要求，但建立藥物警戒體系及設(shè)置專職人員對于CDMO公司而言仍是一項值得推薦的舉措。

參考文獻

[1] NMPA、CDR等

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