難治性肺炎支原體肺炎的治療研究進(jìn)展

       根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)呼吸組提出的共識(shí)，難治性支原體肺炎（RMPP）是指患兒存在肺部疾病表現(xiàn)，正規(guī)連續(xù)使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物治療7 d以上且病情未見好轉(zhuǎn)，或病情有加重趨勢(shì)；影像學(xué)診斷分析，患兒存在肺外多處組織器官損傷、病情遷延不愈，持續(xù)時(shí)間高達(dá)3~4周。RMPP常常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的肺內(nèi)相關(guān)并發(fā)癥，如胸腔積液、肺不張，同時(shí)又會(huì)累及肺外的組織出現(xiàn)相關(guān)的臨床癥狀，如肝功能異常、皮疹、心肌炎、腦炎等，嚴(yán)重的可出現(xiàn)新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）、壞死性肺炎、閉塞性細(xì)支氣管炎（BO）甚至出現(xiàn)死亡。目前，RMPP確診后的臨床治療主要有以下方法。

       1、支氣管鏡灌洗

       支氣管肺泡灌洗術(shù)能夠收集肺泡表面的炎性液體及時(shí)清除位于肺泡內(nèi)的炎性物質(zhì)以及痰栓等物質(zhì)，并對(duì)收集到的炎性物質(zhì)與免疫細(xì)胞進(jìn)行檢查，達(dá)到明確診斷和治療目的。基于兒童難治性支氣管肺炎的病理影響，由于機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)的降低，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體腫瘤壞死因子及白介素指標(biāo)升高，所以在臨床治療中，常采用抗菌藥物聯(lián)合纖維支氣管鏡治療的方案進(jìn)行干預(yù)。這是由于纖維支氣管鏡治療有著較為突出的優(yōu)勢(shì)，其一纖維支氣管鏡灌洗治療能夠更加高效且快速的清除呼吸道分泌物并疏通痰栓，有效促進(jìn)肺部擴(kuò)張；其二纖維支氣管鏡灌洗可快速清除致病菌致病毒素以及免疫復(fù)合物，促進(jìn)療效的顯著提升；其三纖維支氣管鏡可針對(duì)性局部用藥，使得臨床用藥直接作用于病變部位，緩解炎癥表現(xiàn)；其四纖維支氣管鏡的使用可直觀的發(fā)掘影像學(xué)檢查不易檢出的肺內(nèi)病變。

       2、抗生素的治療

       肺炎支原體由于缺乏細(xì)胞壁，對(duì)許多抗生素都具有抗藥性，如青霉素、頭孢菌素、萬古霉素、磺胺類、甲氧芐啶和利福平，將其他細(xì)菌感染與肺炎支原體肺炎（MPP）區(qū)分開來確定適當(dāng)?shù)闹委煼桨甘种匾?，直接影響?jīng)驗(yàn)性抗生素治療的推薦。抑制細(xì)菌DNA合成的抗生素治療效果更佳，常見的藥物有四環(huán)素、喹諾酮及大環(huán)內(nèi)酯類藥物，大環(huán)內(nèi)酯為常用藥物，包括紅霉素、阿奇霉素和羅紅霉素，具有較高的藥物濃度，而且藥物濃度半衰期較長(zhǎng)，每日給藥 1 次，用于肺炎支原體肺炎患兒治療，成為臨床首選用藥。也有單一給藥阿奇霉素的方案，需要較長(zhǎng)的治療周期，同時(shí)用藥后會(huì)產(chǎn)生明顯的胃腸道反應(yīng)，患兒和家屬很難接受，臨床需要更有效方案，才能取得預(yù)期的效果。隨著大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的普遍應(yīng)用，對(duì)這一抗生素產(chǎn)生耐藥的也逐漸增多，這也是比較公認(rèn)的進(jìn)展成RMPP的機(jī)制。肺炎支原體患兒病情合并細(xì)菌混合感染時(shí)，對(duì) RMPP 患兒臨床重要的評(píng)估指標(biāo)是發(fā)熱，經(jīng)過治療72h 內(nèi)患兒可退熱，持續(xù) 72h 治療仍未退熱則表明患兒病情可能進(jìn)展成 RMPP。臨床首推用藥是阿奇霉素、紅霉素及克拉霉素等為一線用藥，其他莫西沙星、左氧氟沙星作為二線備選用藥。

       3、糖皮質(zhì)激素

       普通的 MPP一般無需使用糖皮質(zhì)激素，但是對(duì)于進(jìn)展特別迅速，起病非常急的MPP，使用糖皮質(zhì)激素的療效已經(jīng)得到確認(rèn)。糖皮質(zhì)激素與人體細(xì)胞內(nèi)的受體相結(jié)合，可形成激素-激素受體復(fù)合體，產(chǎn)生生物效應(yīng)：①促進(jìn)人體細(xì)胞膜激活蛋白 Ⅰ 產(chǎn)生和活化，在一定程度上抑制磷脂酶A2產(chǎn)生，進(jìn)一步抑制白三烯、前列腺素、花生四烯酸的釋放。②可通過誘導(dǎo)產(chǎn)物MAPK-磷酸酶-1（MKP1），抑制磷脂酶 A2 和炎性蛋白的生成。③其對(duì)細(xì)胞核因子（NF-κB）功能也有一定的阻斷作用，進(jìn)一步抑制細(xì)胞黏附因子、趨化因子、抑制細(xì)胞因子等的表達(dá)。另外糖皮質(zhì)激素還可減少肥大細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)嗜酸性細(xì)胞凋亡，抑制炎性細(xì)胞，減少毛細(xì)血管滲出，改善患者咳嗽、濃痰等臨床癥狀。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，在常規(guī)治療RMPP 的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素可在一定程度上提高臨床療效，且安全性較好。有研究高、低劑量甲基強(qiáng)的松龍治療小兒重癥肺炎支原體肺炎療效及安全性的 Meta 分析表明，大劑量甲基強(qiáng)的松龍能明顯的縮短住院時(shí)間和治療時(shí)間，肺羅音消失以及咳嗽消失時(shí)間，但大劑量糖皮質(zhì)激素并無明顯的副作用。

       4、免疫調(diào)節(jié)治療

       丙種球蛋白通過靜脈給藥，抗原和 IgG 反應(yīng)，形成抗原抗體復(fù)合物，能有效預(yù)防病原體損傷機(jī)體，對(duì)炎癥因子、細(xì)胞因子出現(xiàn)也能起到抑制作用，以此控制炎癥反應(yīng)的損害。丙種球蛋白作為血液 制品，價(jià)格較高，而且多針對(duì)重癥臨床支持治療。丙種球蛋白可成為激素替代物，對(duì)激素不敏感，激素禁忌癥患兒可使用此類藥物，同時(shí)藥物可用于肺外并發(fā)癥患兒治療。研究表明，肺炎支原體肺炎合并腦炎時(shí)應(yīng)用丙種球蛋白，腦炎癥狀可立即得到緩解。肺炎支原體患兒給予丙種球蛋白治療，能積極改善患兒的后遺癥，但是與阿奇霉素聯(lián)合使用后并不能縮短發(fā)熱時(shí)間，對(duì)于炎癥指標(biāo)降低控制效果也不理想，所以，國內(nèi)臨床治療RMPP 很少使用丙種球蛋白。

       以常規(guī)治療方案為基礎(chǔ)，通過增加使用免疫調(diào)節(jié)藥物，可進(jìn)一步優(yōu)化兒童難治性支氣管肺炎的臨床癥狀表現(xiàn)。丙種球蛋白作為免疫調(diào)節(jié)劑藥物，具有廣譜抗菌、抗病毒能力之外，還含有IgG及其亞體，該藥物的使用能夠提升機(jī)體IgG 水平，有效提升機(jī)體對(duì)病原體的抵抗與清除能力，所以在使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的基礎(chǔ)上，增加使用免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行治療，臨床安全性與其他治療方案相似的同時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)化患兒的生理狀態(tài)，有效提升機(jī)體康復(fù)效率。

       5、抗血栓治療

       RMPP 患兒由于血液的高凝狀態(tài)，容易出現(xiàn)血栓栓塞，對(duì)肺、腦、下肢等處易形成深靜脈血栓，臨床給予抗血栓治療，通過抗凝、溶栓、外科手術(shù)等方案治療，可以取得較好的效果。血栓栓塞臟器衰竭要給予溶栓治療，抗凝后實(shí)施溶栓治療，可以確保臨床治療的安全性，用于溶栓禁忌下、栓塞嚴(yán)重者，避免病情誤診成其他疾病所致栓塞，確定溶栓治療時(shí)機(jī)和劑量，需要臨床相關(guān)研究進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持，才能確定溶栓指征。由于手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)性對(duì)其臨床應(yīng)用被限制。

       6、中西醫(yī)結(jié)合治療

       中醫(yī)學(xué)說在我國傳承久遠(yuǎn)，在RMPP病情的治療中，基于中醫(yī)學(xué)說理論進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)，也能夠取得良好的臨床治療效果。中醫(yī)認(rèn)為兒童難治性氣管肺炎主要病機(jī)是由于熱郁痰瘀所致，所以臨床治療方向?yàn)樾螐?fù)癥，清熱解毒。所以在常規(guī)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療，選擇清熱消毒方劑進(jìn)行配合，通過方劑中黃連、梔子、黃柏、黃林、杏仁、甘草等藥物的有效成分，發(fā)揮清熱、解毒、宣肺、止咳、平喘的輔助治療效果，進(jìn)一步減少肺炎支原體病菌數(shù)量，更好地促進(jìn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素消滅病原菌效果的有效發(fā)揮。中西醫(yī)結(jié)合治療方式在多個(gè)疾病領(lǐng)域中均有著良好的臨床應(yīng)用價(jià)值，通過將中醫(yī)方劑與抗生素藥物的聯(lián)合使用，更好地優(yōu)化了化臨床癥狀表現(xiàn)的同時(shí)，顯著促進(jìn)治療效果的有效提升，為患兒生理狀態(tài)的改善做出有效的貢獻(xiàn)。

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       作者簡(jiǎn)介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。