減肥的風(fēng)，伴隨著春節(jié)檔電影《熱辣滾燙》的熱映，在新年刮得更加猛烈。
GLP-1類減肥藥熱度持續(xù)
甲辰龍年第一個交易日，CRO公司博濟醫(yī)藥開盤迅速走高，并獲"20cm"漲停；多支與減肥藥主題相關(guān)的概念股，包括常山藥業(yè)、金凱生科、翰宇藥業(yè)、華森制藥等漲幅均超過10%。
消息面上，博濟醫(yī)藥發(fā)布公告表示，與江蘇諾泰澳賽諾生物制藥股份有限公司簽訂《技術(shù)服務(wù)（委托）合同》，諾泰生物委托博濟醫(yī)藥提供"司美格魯肽注射液"臨床研究服務(wù)，即負(fù)責(zé)監(jiān)查完成"司美格魯肽注射液"用于治療2型糖尿病、肥胖患者的臨床療效和安全性研究，合同總金額為1.1億元（含稅）。
博濟醫(yī)藥成立于2002年，是一家為國內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)提供藥品、醫(yī)療器械、保健品研發(fā)與生產(chǎn)全流程一站式外包服務(wù)的企業(yè)（CRO+CDMO）。在此次簽訂司美格魯肽訂單前，公司曾為客戶提供過利拉魯肽原料藥及注射液的技術(shù)研發(fā)服務(wù)。
過去一年，減肥藥帶來的可觀收入有目共睹。諾和諾德的明星產(chǎn)品司美格魯肽（GLP-1受體激動劑），2023年三種規(guī)格品牌的產(chǎn)品總銷售額達到約212億美元，居于全球暢銷創(chuàng)新藥第二，是新藥王Keytruda的有力競爭者。其中，用于減重的司美格魯肽注射液Wegovy收入約45.57億美元，同比大增407%。
禮來的替爾泊肽（GLP-1/GIP雙重受體激動劑），去年總銷售額為53.39億美元，同比大增970%。其中在去年11月才獲批的減肥藥Zepbound（替爾泊肽減重品牌）銷售額已達到1.76億美元。摩根士丹利預(yù)測，禮來有望憑借正在試驗中的口服GLP-1藥物Orforglipron，成為首家市值達到1萬億美元的生物制藥公司。
另據(jù)摩根士丹利的估算，到2030年，減肥藥物的市場規(guī)模將超過540億美元，有望成為全球市場規(guī)模最大的藥品。
GLP-1作為如今最大的產(chǎn)業(yè)風(fēng)口之一，財富效應(yīng)顯著，自然吸引了大批藥企布局，未來競爭必然激烈。為了尋求差異化，構(gòu)筑競爭壁壘，藥企們也在探索新的靶點。
減肥藥的潑天富貴輪到NLRP3？
2月14日，一家名為NodThera的公司在期刊上發(fā)表了一篇研究文章，表明其NLRP3小分子抑制劑NT-0796與NT-0249，可逆轉(zhuǎn)小鼠的飲食誘發(fā)肥胖（DIO）和炎癥，與司美格魯肽相比，減肥效果相當(dāng)。
NLRP3（NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3）是一種炎癥小體，作為炎癥反應(yīng)的核心組成部分，其控制著IL-1β和IL-18的激活，在機體免疫反應(yīng)和疾病發(fā)生過程中具有重要作用。
NLRP3炎癥小體主要發(fā)現(xiàn)于骨髓細胞，此外也發(fā)現(xiàn)于少突膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞等。同時發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，包括關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、2型糖尿病、肥胖、慢性腎病、痛風(fēng) 、炎癥性腸病、帕金森病、阿爾茨海默病等。通過靶向NLRP3，過度活躍的免疫反應(yīng)可以得到抑制。
本次發(fā)布的研究顯示，NT-0796和NT-0249在小鼠模型中具有逆轉(zhuǎn)DIO的能力。該研究將NLRP3抑制劑與司美格魯肽以及熱量限制的減重效果進行比較。顯示三種治療方法導(dǎo)致DIO小鼠體內(nèi)脂肪顯著減少的效果相當(dāng)，而且NLRP3抑制劑減少了與疾病相關(guān)的心血管炎癥生物標(biāo)志物，如纖維蛋白原、PCSK9等，表明NLRP3抑制劑具有進一步降低肥胖者心血管風(fēng)險的潛力。
而且將具腦滲透性的NLRP3抑制劑與GLP-1受體激動劑聯(lián)用時，可產(chǎn)生更好的減重效果，并且在停止GLP-1受體激動劑治療后，通過服用NLPR3抑制劑可維持體重穩(wěn)定，從而防止體重反彈。
NLRP3潛力巨大，諾和諾德早有布局
NodThera成立于2016年，總部位于英國。NodThera自成立以來，主要聚焦于炎性體相關(guān)機制進行新藥開發(fā)，用于炎癥和神經(jīng)炎性疾病的治療。公司通過高度分化的下一代新方法構(gòu)建了NLRP3抑制劑的在研產(chǎn)品管線。
2018 年，諾和諾德旗下Novo Ventures和風(fēng)險投資公司5AM Ventures等投資公司，幫助NodThera 籌集了約9500萬美元的資金，用于 NLRP3抑制劑研發(fā)。
2022年，諾和諾德宣布以7億美元與Ventus Therapeutics達成許可協(xié)議，引進Ventus Therapeutics的一款NLRP3抑制劑VENT-01，用于開發(fā)非酒精性脂肪性肝炎和慢性腎病。
Ventus Therapeutics是一家運用蛋白質(zhì)組學(xué)信息指導(dǎo)制藥的Biotech。除了VENT-01外，Ventus Therapeutics的另一款口服腦滲透性NLRP3抑制劑VENT-02已開展I期臨床試驗。
2023年，Ventus Therapeutics被提名為年度生物技術(shù)猛公司（Fierce Biotech's 2023 Fierce 15）榜單。
在過去幾年里，NLRP3的研究已吸引了多家公司的目光，諾和諾德早已發(fā)現(xiàn)了NLRP3靶點的潛力。未來諾和諾德會把NLRP3當(dāng)作下一個GLP-1開發(fā)嗎？我們拭目以待。
主要參考資料：
1、https://www.nodthera.com/news/nodthera-publishes-preclinical-data-demonstrating-reversal-of-obesity-and-inflammation-with-clinical-stage-brain-penetrant-nlrp3-inflammasome-inhibitors/.
2、UK startup NodThera banks a $40M round with plans to conquer a closely-studied inflammatory target.
3、Novo Nordisk Sinks $70M Cash into Ventus' NLRP3 Inhibitor.
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