TIM3（T 淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3）是TIM家族的一個受體蛋白，在T細(xì)胞、Treg細(xì)胞（T調(diào)控細(xì)胞）、先天免疫細(xì)胞表面表達(dá)。TIM3是一類負(fù)調(diào)控免疫檢查點(diǎn)，其作用機(jī)制為通過抑制T輔助細(xì)胞（Th1和Th7）、誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞耗竭、促進(jìn)Treg細(xì)胞成為免疫抑制的細(xì)胞群等途徑發(fā)揮免疫抑制作用。
TIM-3是繼PD-1、CTLA-4后，研究較多的免疫治療靶點(diǎn)之一。研究發(fā)現(xiàn)，對于抗PD-1單抗治療無反應(yīng)或者產(chǎn)生耐藥性的患者往往與TIM-3 的表達(dá)高度相關(guān)，這一高表達(dá)可導(dǎo)致免疫逃逸。因此，針對TIM3和PD1通路的聯(lián)合用藥研究具有廣闊前景。
雖然TIM-3是目前研究最多的免疫治療靶點(diǎn)之一，但目前國內(nèi)外尚無藥物獲批上市，國內(nèi)外研發(fā)進(jìn)度靠前的產(chǎn)品如下。
諾華：Sabatolimab（MBG453）
Sabatolimab（MBG453）是諾華開發(fā)的一款直接靶向于TIM-3的人源化IgG4k抗體，用于治療骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓性白血?。ˋML），可以創(chuàng)新性地同時靶向髓系白血病細(xì)胞和免疫細(xì)胞，不但能殺傷癌細(xì)胞，而且可能增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活力，曾被諾華寄予厚望。
不過，今年1月底，諾華在財報中宣布，Sabatolimab聯(lián)合治療中度、高或極高風(fēng)險MDS或慢性粒單核細(xì)胞白血病-2（CMML-2）的III期研究未達(dá)到總生存期（OS）的主要終點(diǎn)。基于此，諾華已決定終止該藥物的臨床研發(fā)，并從公司研發(fā)管線中剔除。
GSK：TSR-022
TSR-022是由Tesaro公司（被GSK收購）研發(fā)的一款人源化抗TIM-3 IgG4抗體，其適應(yīng)癥聚焦于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤等實體瘤。
在TSR-022進(jìn)行單藥治療的臨床試驗中，31例腫瘤患者達(dá)到了疾病穩(wěn)定（SD），1例平滑肌肉瘤患者出現(xiàn)部分反應(yīng)（PR），并且未觀察到劑量限制毒性。
這些數(shù)據(jù)為TSR-022與PD-1抗體聯(lián)合治療奠定了基礎(chǔ)。這一推測也在臨床試驗中得到了驗證，在202例PD-1/PD-L1抗體難治的NSCLC患者中，與固定劑量的TSR-042（一種PD-1抗體）聯(lián)合使用的情況下，隨著TSR-022的劑量增加其顯示出的臨床活性也在增加，且未觀察到劑量限制毒性。
這說明TSR-022可與 PD-1/PD-L1等抗體起到協(xié)同作用，用于治療PD-1/PD-L1耐藥的患者。
羅氏：RO7121661
羅氏研發(fā)的RO7121661是一種TIM-3/PD-1雙特異性抗體，可靶向TIM3和PD-1雙靶點(diǎn)。目前正在進(jìn)行一項針對晚期轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的 II期研究。
恒瑞：SHR-1702
SHR-1702是恒瑞研發(fā)的一款抗TIM-3單抗，早在2019年，恒瑞就開展了SHR-1702單藥或聯(lián)合PD-1抗體（卡瑞利珠單抗）治療晚期實體瘤的I期研究，旨在確定SHR-1702單藥或聯(lián)合卡瑞利珠單抗在晚期實體瘤受試者中的劑量限制性毒性與最大耐受劑量等，不過目前該藥仍處于I期臨床階段。
正大天晴：TQB2618
TQB2618是正大天晴研發(fā)的一款靶向TIM-3受體的人源化單抗。針對該產(chǎn)品，正大天晴開展了多項臨床研究，包括：聯(lián)合去甲基化藥物在復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征受試者中的I期臨床試驗；聯(lián)合抗PD-L1單抗貝莫蘇拜單抗（正大天晴研發(fā)）在晚期實體瘤患者中的Ib期臨床試驗；聯(lián)合貝莫蘇拜單抗一線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的復(fù)發(fā)廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的Ib/II期臨床試驗；聯(lián)合派安普利單抗(正大天晴和康方生物聯(lián)合研發(fā)的一款抗PD-1抗體)治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的II期臨床研究等。
百濟(jì)神州：surzebiclimab
surzebiclimab是百濟(jì)神州研發(fā)的一款抗TIM-3人源化IgG1單克隆抗體，目前正在進(jìn)行與替雷利珠單抗聯(lián)用治療晚期實體瘤的研究。
作為免疫檢查點(diǎn)的后起之秀，目前開發(fā)TIM-3靶點(diǎn)的公司并不多。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前處于在研階段的TIM3藥物約33款，大部分處于臨床前階段。由于選擇性激活TIM-3從而導(dǎo)致免疫逃逸是PD-1抗體免疫治療過程中發(fā)生耐藥的主要機(jī)制，可見TIM-3抗體應(yīng)用前景巨大。對TIM-3抗體及其應(yīng)用的研究還需要進(jìn)一步探索，目前國內(nèi)外研發(fā)進(jìn)展相差不大，國內(nèi)公司或可大有所為。
主要參考資料：
1、Romero, Diana. "PD1 says goodbye, TIM3 says hello." Nature Reviews Clinical Oncology 13.4 (2016): 202-203.
2、Ngiow, Shin Foong, et al. "Anti-TIM3 antibody promotes T cell IFN-γ-mediated antitumor immunity and suppresses established tumors." Cancer research (2011).
3、https://stke.sciencemag.org/content/14/687/eaba0717.
4、BlockingTIM-3 in Treatment-Refractory Advanced Solid Tumors: A Phase Ia/b Study ofLY3321367 with or without an Anti-PD-L1 Antibody.ClinCancer Res2021 Jan 29;clincanres.4405.2020.
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