PIM激酶抑制劑，開(kāi)啟新一輪激酶抑制劑的研發(fā)熱潮

       導(dǎo)讀

       激酶抑制劑是藥物研發(fā)史上的一個(gè)里程碑，以格列衛(wèi)為代表的激酶抑制劑更是因?yàn)殡娪啊段也皇撬幧瘛范劽?，在抗癌藥物的研發(fā)史上，激酶抑制劑是一個(gè)不能或缺的名字。

       PIM激酶是經(jīng)過(guò)充分研究的癌癥藥物靶點(diǎn)，屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族。它們是各種信號(hào)通路的下游靶點(diǎn)，它們的上調(diào)/下調(diào)影響各種生理過(guò)程。PIM 家族包括三種亞型，即 PIM-1、PIM-2 和 PIM-3，它們?cè)诓煌愋偷陌┌Y中具有不同的表達(dá)水平。它的結(jié)構(gòu)在鉸鏈區(qū)域顯示出一個(gè)獨(dú)特的ATP結(jié)合位點(diǎn)，這使得它在其他激酶中獨(dú)一無(wú)二。

       PIM激酶廣泛報(bào)道用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤以及前列腺癌和乳腺癌。目前，許多藥物被用作PIM激酶的抑制劑。

       正文

       Moloney 鼠 （PIM） 激酶的前病毒整合最初被認(rèn)為是 Moloney 鼠白血病病毒 （MMLV） 的前病毒整合位點(diǎn)，該病毒可產(chǎn)生 T 細(xì)胞淋巴瘤。PIM是一種編碼絲氨酸/蘇氨酸激酶的原癌基因，屬于鈣/鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)激酶（CAMK）家族。它以三種亞型（PIM-1、PIM-2、PIM-3）存在，顯示出高度的序列相似性。它們具有組成型活性，因?yàn)樵谄浣Y(jié)構(gòu)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)調(diào)控結(jié)構(gòu)域，表明它們不依賴于轉(zhuǎn)錄后修飾。它們?cè)谠煅?、上皮?xì)胞譜系、血管平滑肌和胚胎干細(xì)胞中表達(dá)，并在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上受各種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和白細(xì)胞介素的調(diào)控。它們是細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞存活、細(xì)胞凋亡和遷移的關(guān)鍵組成部分。此外，其缺乏導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)和存活率下降。當(dāng)過(guò)表達(dá)時(shí)，它們會(huì)引起造血和實(shí)體瘤，通過(guò)細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)惡性腫瘤。

       PIM激酶的異常表達(dá)在不同的癌癥中遵循亞型特異性模式。例如，PIM-1主要在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤中表達(dá)。同時(shí)，PIM-2 在骨髓瘤、淋巴瘤和白血病中表達(dá)明顯。相比之下，PIM-3 過(guò)表達(dá)主要見(jiàn)于腺癌。此外，它們還參與癌癥中細(xì)胞存活和細(xì)胞周期進(jìn)程基因的轉(zhuǎn)錄激活。令人興奮的是，它們?cè)谏窠?jīng)退行性疾病中的作用也被觀察到。此外，PIM-1在免疫治療、衰老、表觀遺傳學(xué)等方面也發(fā)現(xiàn)了各種功能。例如，PIM激酶在心臟治療中誘導(dǎo)了再生、存活、增殖和衰老。PIM-1對(duì)人類心臟祖細(xì)胞具有心臟保護(hù)作用，可響應(yīng)DNA損傷、端粒縮短或環(huán)境因素。同樣，PIM激酶也顯示淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和NF-kB、MYC和mTOR通路的激活介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)。值得注意的是，各種促腫瘤信號(hào)分子，如MYC、CDC25、Notch1 和 BAD 被報(bào)道為 PIM 激酶的下游靶標(biāo)，促進(jìn)癌癥的進(jìn)展。

圖1 MIK激酶的作用機(jī)制^[1]

       在幾種惡性腫瘤中，PIM 家族的過(guò)表達(dá)與總生存期、治療耐藥性和癌細(xì)胞增殖的降低有關(guān)。PIM與其他致瘤通路（如PI3K/mTOR/AKT通路，以及抑癌基因和癌基因）的相互作用可以驅(qū)動(dòng)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活、增殖和逃避細(xì)胞凋亡。此外，PIM的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致對(duì)傳統(tǒng)化療、放療、PI3K抑制劑、MET抑制劑、抗HER2/EGFR治療、免疫抑制劑雷帕霉素和其他治療策略的耐藥性。PIM 活性主要受 JAK/STAT、NFκB 和 HSP90 通路在轉(zhuǎn)錄和蛋白穩(wěn)定水平上的調(diào)控。PIM信號(hào)的這種不同的相互作用及其在對(duì)其他治療方式的耐藥性中的作用為PIM與其他治療的聯(lián)合靶向以提高療效提供了強(qiáng)有力的理由。此外，PIM激酶是預(yù)防癌癥的潛在靶標(biāo)，因?yàn)樗鼈兙哂歇?dú)特的結(jié)構(gòu)，包含鉸鏈區(qū)，與其他激酶不同，鉸鏈區(qū)形成獨(dú)特的ATP結(jié)合位點(diǎn)。值得注意的是，PIM激酶家族的大多數(shù)結(jié)構(gòu)信息僅限于PIM-1；因此，它一直專注于當(dāng)前的研究，以了解抑制劑開(kāi)發(fā)的藥理學(xué)。

       已經(jīng)設(shè)計(jì)了幾種抑制劑來(lái)靶向表現(xiàn)出耐藥性的PIM-1相關(guān)疾病。它們屬于不同的雜環(huán)支架，包括吡/咯、嘧啶、噻唑烷、苯并呋喃、吲哚、三唑、噁二唑和喹諾酮類。大多數(shù)ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑（包括SGI-1776、AZD1208和LGH447）已進(jìn)入治療急性髓系白血病、前列腺癌淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)。因此，非ATP模擬抑制劑是針對(duì)ATP結(jié)合口袋的非鉸鏈側(cè)的抑制劑設(shè)計(jì)的新希望，可在激酶之間提供結(jié)構(gòu)多樣性。

       近年，晟科藥業(yè)宣布PIM3和CDK4/6 雙靶點(diǎn)抑制劑ETH-155008在澳洲完成首例非霍奇金淋巴瘤（NHL）受試者6個(gè)療程給藥，未見(jiàn)任何藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。ETH-155008臨床I期（NCT04840784）是一項(xiàng)開(kāi)放、多中心、劑量遞增及劑量拓展的臨床研究，旨在評(píng)價(jià)其單藥在血液腫瘤（非霍奇金淋巴瘤及急性髓細(xì)胞白血病）患者的安全性、耐藥性、藥代動(dòng)力學(xué)及初步療效。ETH-155008由晟科藥業(yè)自主研發(fā)，擁有100%自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。是全球第一款（真正意義上的 First in Class）進(jìn)入臨床研究階段的靶向PIM3和CDK4/6 雙靶點(diǎn)抑制劑。

       目前已有三種FTL3抑制劑midostaurin、gilteritinib和quizartinib獲批用于AML的臨床治療。ETH-155008 對(duì)關(guān)鍵靶酶具有很強(qiáng)的抑制活性（FLT3 IC50 為 0.5nM；Flt3-Itd IC50 為 0.6nM；CDK4/D1 IC50 為 0.8nM，CDK6/D1 IC50為1.4nM）。比測(cè)試的陽(yáng)性對(duì)照 gilteritinib、quizartinib 和 AMG-925 更有效。ETH-155008 對(duì)培養(yǎng)的人急性髓細(xì)胞白血病細(xì)胞（MV4-11 和 Molm-13）具有高效的抗增殖活性，IC50 分別為 4.1nM 和 12nM，并在體內(nèi)顯示出顯著的抗腫瘤功效。ETH-155008 的抗腫瘤活性與 gilteritinib相當(dāng)，但比 midostaurin 好得多，后者在兩種 FLT3 突變模型中僅顯示出溫和的抗腫瘤活性，TGI 約為 25%。ETH-155008 治愈了所有荷瘤小鼠（治療時(shí)的平均腫瘤大小為 126 mm3），劑量為 40mg/kg /每天一次，持續(xù) 14 天，這表明毒性非常?。▋H 2% 體重減輕），遠(yuǎn)低于最大耐受劑量。ETH-155008 代表了一種新型的雙重抑制劑，它可能通過(guò) FLT3 和 CDK4/6 的雙重靶向來(lái)實(shí)現(xiàn)有效 AML 治療。

       至今還沒(méi)有被批上市的PIM抑制劑，美國(guó)Incyte 制藥研發(fā)的泛PIM靶點(diǎn)抑制劑 INCB053914 （治療NHL和多發(fā)性骨髓瘤）和Menarini 制藥公司研發(fā)的PIM/FLT3 雙靶點(diǎn)抑制劑SEL24（AML和骨髓纖維化）目前都處于臨床II期試驗(yàn)中。

       參考資料：

       1. Rathi A, Kumar D, Hasan G M, et al. Therapeutic targeting of PIM KINASE signaling in cancer therapy: structural and clinical prospects[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects, 2021, 1865(11): 129995.

       2. Chen L, Mao W, Ren C, et al. Comprehensive Insights that Targeting PIM for Cancer Therapy: Prospects and Obstacles[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2024.

       3. Liu C, Liu B, Xu C, et al. ETH-155008, a novel selective dual inhibitor of FLT3 and CDK4/6 in preclinical treatment of acute myeloid leukemia[J]. 2019.

       作者簡(jiǎn)介：roger，廣東廣州人，碩士研究生，工程師，主要研究方向?yàn)榉治龇椒▽W(xué)，儀器原理與研制，凝聚態(tài)物理，電學(xué)理論與超導(dǎo)體理論，理論物理等等。