診斷和治療放射性藥物：一個(gè)“熱門(mén)”話題

熱門(mén)推薦：核素 , 放射性藥物 , 輻射危害 ,

作者：roger 來(lái)源：CPHI制藥在線

2024-03-08

放射性藥物在近期是非常熱門(mén)的研究方向。

導(dǎo)讀

放射性藥品是指用于臨床診斷或者治療的放射性核素制劑或者其標(biāo)記化合物。正電子發(fā)射斷層掃描（Positron emission tomography, PET）和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（single-photon emission computed tomography , SPECT）放射性藥物可用于診斷和監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癌癥、心血管疾病和感染等疾病的進(jìn)展。比較常見(jiàn)的放射性藥物有用于磁共振MRI的含釓對(duì)比劑(GBCA)。

另一方面，由于放射性元素引起的輻射危害，治療性放射性藥物會(huì)引起一定的藥理作用。在為治療應(yīng)用設(shè)計(jì)放射性藥物時(shí)，選擇適當(dāng)?shù)姆?射性核素是主要決定因素。放射性核素如18F、11C是放射性藥物中用于治療應(yīng)用的核素。125碘、131碘、132碘等10多種核素是我國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載藥物常用的元素。

近日，諾華公司的 Salvatore Bongarzone等人在ACS Pharmacology & Translational Science發(fā)表文章[1]，簡(jiǎn)單講述了一系列的放射性藥物及其原理。文章鏈接https://doi.org/10.1021/acsptsci.3c00347。

正文

放射性藥物在近期是非常熱門(mén)的研究方向，2023年12月26日，百時(shí)美施貴寶以每股62.50美元的現(xiàn)金收購(gòu)RayzeBio，價(jià)值約為41億美元的巨額并購(gòu)引起了熱烈的討論和人們對(duì)放射性藥物的重新認(rèn)識(shí)。值得注意的是，百時(shí)美施貴寶不是第一個(gè)對(duì)放射性藥物感興趣的跨國(guó)藥企。2023年9月20日，羅氏旗下的基因泰克與PeptiDream達(dá)成一項(xiàng)高達(dá)10億美元的合作和許可協(xié)議，該協(xié)議目的在于開(kāi)發(fā)新型大環(huán)肽-放射性同位素（肽-RI）偶聯(lián)藥物；10月3日，禮來(lái)宣布將以14億美元收購(gòu)Point Biopharma Global，正式向癌癥靶向放射治療（核素偶連藥物）領(lǐng)域發(fā)起進(jìn)攻的號(hào)角。眾多重量級(jí)的并購(gòu)把放射性藥物這個(gè)不算熱門(mén)的研究領(lǐng)域放在了聚光燈下。

在國(guó)內(nèi)，醫(yī)藥一哥恒瑞，在2024年的新年伊始，手握4款核藥進(jìn)入臨床，引起了一個(gè)小轟動(dòng)，并且登上了著名的央視《新聞聯(lián)播》。

雖然放射性藥物近期很熱門(mén)，但并不能掩蓋人們對(duì)放射性藥物認(rèn)識(shí)的貧乏，大眾熟悉各類心血管、腸胃、感冒用藥等藥品，唯獨(dú)對(duì)放射性藥物知之甚少。Salvatore Bongarzone等人的文章無(wú)疑是一篇掃盲讀物，并且提到，現(xiàn)今的放射性藥物主要分成以下不同的類型。

1 用于腦成像的放射性藥物

富含亮氨酸的激酶LRRK2是與帕金森?。≒D）進(jìn)展和表現(xiàn)相關(guān)的靶標(biāo)。在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（NHP）中發(fā)現(xiàn)了[18F]1的高腦滲透性，并且使用異源阻斷對(duì)死后 NHP 腦組織進(jìn)行放射自顯影驗(yàn)證了其與 LRRK2 的特異性結(jié)合。[11C]2 用于對(duì)多系統(tǒng)萎縮（MSA）和 PD 中存在的錯(cuò)誤折疊聚集形式的 α-突觸核蛋白進(jìn)行成像。 [11C]2顯示了MSA中α-突觸核蛋白成像的幾個(gè)有前景的特性。在體內(nèi)，[11C]2迅速代謝為極性代謝產(chǎn)物。值得注意的是，這些代謝物未顯示出與α-突觸核蛋白原纖維的結(jié)合。[18F]4具有已知靶向CB2R的支架、碳硼烷部分和氘代丁基鏈，以提高代謝穩(wěn)定性。嚙齒動(dòng)物的動(dòng)態(tài) PET 掃描顯示脾臟和肝臟攝取快，肝臟清除快，脾臟結(jié)合不可移位。在保持高親和力和選擇性的同時(shí)，代謝穩(wěn)定性的整體提高是未來(lái)優(yōu)化CB2R PET配體的重要起點(diǎn)。[18F]6靶向亨廷頓病中的突變亨廷頓蛋白（mHTT）聚集體。體外研究表明，[18F]6比領(lǐng)先的臨床配體 CHDI-180 具有更高的 mHTT 特異性和人體代謝穩(wěn)定性。在非人靈長(zhǎng)類中，[18F]6 顯示出快速的大腦攝取和快速清除特征。

部分用于腦成像的放射性示蹤劑結(jié)構(gòu)式

圖 1 部分用于腦成像的放射性示蹤劑結(jié)構(gòu)式[1](圖片來(lái)源于ACS Pharmacology & Translational Science )

2 用于癌癥成像和治療的放射性藥物

[18F]15用于雌激素受體β（ERβ）成像。嚙齒動(dòng)物的PET成像證實(shí)了該化合物對(duì)ERβ的特異性。[18F]16和荷瘤小鼠的離體生物分布研究顯示出突出的腫瘤攝取和高對(duì)比度。[18F]17用于體內(nèi)BTK表達(dá)水平和靶標(biāo)占有率的PET成像。

部分用于癌癥成像和治療的放射性示蹤劑結(jié)構(gòu)式

圖2 部分用于癌癥成像和治療的放射性示蹤劑結(jié)構(gòu)式[1](圖片來(lái)源于ACS Pharmacology & Translational Science )

3 其他用于成像的放射性藥物

選擇性基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）PET 放射性示蹤劑的合成和臨床前評(píng)估，用于早期檢測(cè)作為急性缺血危險(xiǎn)因素的不穩(wěn)定斑塊。離體主動(dòng)脈放射自顯影和研究顯示，[18F]20特異性結(jié)合動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的MMP-13，并定位于富含脂質(zhì)的區(qū)域。GPR119是一種G蛋白偶聯(lián)受體，在胰腺中高度表達(dá)，調(diào)節(jié)胰島素和腸促胰島素的分泌，是治療糖尿病藥物開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)。在體內(nèi)測(cè)量GPR119水平可以顯著推進(jìn)基于 GPR119 的藥物開(kāi)發(fā)策略，包括靶點(diǎn)參與、占有率和分布。 [18F]21能被胰腺組織選擇性吸收。

用于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和胰腺組織成像的放射性示蹤劑

圖3 用于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和胰腺組織成像的放射性示蹤劑[1](圖片來(lái)源于ACS Pharmacology & Translational Science )

4 總結(jié)

無(wú)論是出于診斷，還是治療，放射性藥物都是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。從上述的結(jié)構(gòu)式可以看出，大部分化合物是添加18F作為核素，這些設(shè)計(jì)策略為我們?cè)O(shè)計(jì)藥物提供了參考。在眾多的報(bào)道中，大部分是講述放射性藥物的前景，甚少提及到這類藥物的設(shè)計(jì)和特點(diǎn)，因此，了解相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)，有助于提高藥物的設(shè)計(jì)成功率。

參考文獻(xiàn)

[1]Lindsley C W, Mu?ller C E, Bongarzone S. Diagnostic and Therapeutic Radiopharmaceuticals: A "Hot" Topic[J]. ACS Pharmacology & Translational Science, 2023, 7(1): 1-7.https://doi.org/10.1021/acsptsci.3c00347.

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