淺談用于治療阿爾茨海默病的姜黃素雜化分子

       導(dǎo)讀：

       阿爾茨海默?。ˋD）是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病?，F(xiàn)代治療只能緩解癥狀，但不能延緩疾病進展。姜黃素是一種天然衍生的化合物，在AD治療中顯示出顯著的治療效果。最近，分子雜交已被用于將姜黃素中存在的藥效基團與其他AD藥物的藥效基團相結(jié)合，從而產(chǎn)生一系列通過多種機制增強治療效果的新型化合物。寧夏醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院李娟等簡要總結(jié)了AD的各種發(fā)病假說和姜黃素在AD中的作用機制，以及分子雜交的概念。文章鏈接https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116070。

       正文：

       阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）是老年人癡呆的最常見原因，占所有癡呆病例的60%-80%。其臨床特征為進行性認知障礙，神經(jīng)病理學(xué)特征為淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。根據(jù)國際阿爾茨海默病組織發(fā)布的《2023年世界阿爾茨海默病報告》，隨著社會老齡化，全球癡呆患者人數(shù)預(yù)計將從2019年的5500萬增加到2050年的1.39億。這已成為亟待解決的社會挑戰(zhàn)。然而，可用于治療AD的藥物極少極少，即使是已經(jīng)獲得批準上市的藥物，爭議性都很大，科學(xué)界基本認為，暫時沒有一款可以治療AD的藥物，AD藥物的研發(fā)被成為研發(fā)黑洞，耗費了大量的金錢。FDA批準的藥物包括阿杜卡單抗、多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀和美金剛。遺憾的是，這些藥物只能解決AD癥狀，缺乏治愈能力。此外，AD的根本原因仍不清楚，這使得現(xiàn)有的藥物設(shè)計工作具有推測性，近幾十年來，科學(xué)家們大力研究AD的發(fā)病機制，并提出了多種假設(shè)。

       2021年6月，美國食品和藥物管理局 （FDA）通過快速審批通道批準了由渤?。˙iogen）和衛(wèi)材（Eisai）共同研發(fā)的阿爾茨海默癥新藥阿杜卡瑪單抗（aducanumab，商品名Aduhelm，中文名阿杜卡瑪單抗），這是FDA在2003年批準美金剛，暌違18年之后，批準的又一款A(yù)D藥物。這款新藥的獲批理應(yīng)帶來歡欣鼓舞，然而更多的卻是爭議甚至成了FDA的一個負面 新聞。而在國內(nèi)，國家藥監(jiān)局(NMPA)于2019年11月2日批準國產(chǎn)AD藥物九期一(甘露特納，GV-971)同樣引發(fā)了業(yè)界熱烈討論。實可謂"一種疾病，兩種藥物，爭議無計可消除"。

       作為一種神經(jīng)退行性疾病，AD的發(fā)病機制是多因素的。研究人員提出了各種假說，包括 Aβ 級聯(lián)假說、Tau 假說、膽堿能假說等。

       Aβ 級聯(lián)假說指出，淀粉樣蛋白-β （Aβ） 是由淀粉樣蛋白前體蛋白 （APP） 的蛋白酶裂解產(chǎn)生的。APP被β-分泌酶和γ-分泌酶復(fù)合物依次切割，導(dǎo)致不同長度的Aβ肽釋放。在 Aβ 肽中，Aβ40是最豐富的形式，但致病性較低，而 Aβ42是淀粉樣斑塊的主要成分，被認為是毒性最強的。先前的研究表明，Aβ可以通過其直接的神經(jīng)毒性作用和間接作用加重AD的進展，包括誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，損害線粒體功能，引發(fā)神經(jīng)炎癥和破壞突觸功能。

       Tau 是最豐富的微管相關(guān)蛋白。其主要生理功能包括促進微管蛋白聚合成微管，維持微管穩(wěn)定性，促進神經(jīng)突生長。Tau 的過度磷酸化導(dǎo)致其微管結(jié)合親和力降低，導(dǎo)致 Tau 聚集并最終形成 NFT。致病性tau已被證明會影響微管組裝，損害軸突轉(zhuǎn)運，損害突觸功能，并最終導(dǎo)致細胞死亡。

       膽堿能假說是第一個關(guān)于AD發(fā)病機制的理論。膽堿能系統(tǒng)在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元分化、突觸可塑性和神經(jīng)保護方面起著至關(guān)重要的作用。在AD患者中，已經(jīng)觀察到膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性顯著降低，導(dǎo)致乙酰膽堿水平顯著下降。

       姜黃素（圖1）是一種天然存在的雙酮色化合物，從姜科和天南星科某些植物的根莖中提取。作為一種多酚類化合物，它具有多種藥用活性，包括抗AD、抗癌、抗炎、抗氧化、抗菌和抗糖尿病特性。姜黃素的I期臨床試驗表明，姜黃素在高達8g/d的劑量下對人體無毒，持續(xù)3個月，表明即使在高劑量下也是安全的。然而，姜黃素有限的藥代動力學(xué)和生物利用度對其應(yīng)用提出了重大挑戰(zhàn)。因此，姜黃素的衍生物和納米制劑已被開發(fā)出來，以解決其有限的生物利用度問題。

       姜黃素抑制 Tau 蛋白過度磷酸化的能力已被廣泛研究。研究者發(fā)現(xiàn)姜黃素可以減弱Aβ誘導(dǎo)的Tau過度磷酸化。姜黃素可能通過幾種潛在機制抑制歸因于過度磷酸化 Tau 的神經(jīng)毒性作用。首先，姜黃素可以抑制激酶，如GSK-3β和細胞周期蛋白依賴性激酶5（Cdk5），這些激酶會過度磷酸化Tau蛋白。此外，體外研究觀察到姜黃素和 Tau 蛋白之間的直接相互作用。姜黃素一方面破壞β片結(jié)構(gòu)的形成，抑制Tau聚集，另一方面，它分解預(yù)先形成的Tau絲。此外，研究表明，姜黃素可增強致病性 Tau 的清除率。姜黃素激活自噬通過促進 BCL2 相關(guān) athanogene 2 （BAG2） 的表達來降低二聚體 Tau 的水平，BAG2 是一種已知可促進 Tau 遞送至蛋白酶體進行降解的蛋白質(zhì)。

       最近的研究表明，姜黃素通過直接和間接的抗氧化途徑發(fā)揮抗氧化特性。姜黃素的直接抗氧化能力主要體現(xiàn)在清除自由基的能力上，這歸因于其兩個酚羥基和β-二酮部分。在許多體外抗氧化實驗中，姜黃素已顯示出對各種自由基的強大清除能力。此外，姜黃素的金屬離子螯合能力有助于減少自由基。另一方面，姜黃素通過上調(diào)抗氧化酶發(fā)揮間接抗氧化作用，包括血紅素加氧酶1（HO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶和參與合成內(nèi)源性抗氧化劑的酶，特別是谷胱甘肽（GSH）。

       除了上述主流機制外，還有令人信服的證據(jù)支持姜黃素的抗炎活性。該化合物通過減輕小膠質(zhì)細胞活化、抑制促炎細胞因子（如 TNF-α、IL-6 和 IL-12）的表達以及誘導(dǎo)抗炎介質(zhì)（包括 HO-1/NRF-2、PPARα-γ 和 IL-4）的產(chǎn)生來降低 AD 的神經(jīng)炎癥作用。此外，研究人員觀察到姜黃素可以抑制AChE mRNA表達水平，有效防止Cd誘導(dǎo)的AChE活性升高。雖然姜黃素直接與AChE相互作用，但其抑制活性仍然較弱（IC50= 67.69μM）。此外，姜黃素與腸道微生物群的相互作用具有潛在的抗AD特性。一方面，姜黃素可能會降低與AD發(fā)展相關(guān)的特定細菌分類群的相對豐度。另一方面，腸道微生物顯示出將姜黃素代謝成一系列神經(jīng)保護化合物的能力。

       姜黃素在藥物開發(fā)中的應(yīng)用[1]

       大量研究通過各種機制證明了姜黃素對AD的神經(jīng)保護作用。近幾十年來，藥物研發(fā)主要遵循"一靶點一藥"的方法，這在臨床實踐中已被證明是成功的。然而，許多復(fù)雜疾病，如癌癥和阿爾茨海默病，涉及多個器官、組織和潛在靶點。因此，以前的范式存在局限性，某些疾病可能無法得到最好治療。為了應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，提高藥物療效和安全性，研究人員逐漸將重點轉(zhuǎn)向多靶點治療。該領(lǐng)域包括三種不同的治療方法：復(fù)雜藥物治療、固定劑量組合 （FDC） 藥物和多靶點藥物。復(fù)雜的藥物療法，也稱為"雞尾酒療法"，涉及同時使用具有不同機制的多種藥物來治療疾病。然而，這種方法可能導(dǎo)致患者依從性差和藥物相互作用的風險。FDC藥物的配制方法是將固定劑量的不同藥物組合成單一劑型，克服了患者依從性差的問題。然而，患者之間代謝率的差異導(dǎo)致了FDC藥物的復(fù)雜藥代動力學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系。鑒于上述療法的缺點，雜交分子或設(shè)計的多配體（DML）已成為一種有前途的替代方案。雜化分子是具有兩個或多個結(jié)構(gòu)域的單一化學(xué)實體，具有具有不同生物活性的不同藥效團。在治療多因素疾病的背景下，與多組分藥物相比，雜化分子具有明顯的優(yōu)勢，包括藥物不良相互作用的風險更低、耐藥性降低、PK和PD關(guān)系更可預(yù)測，以及藥物療效的提高。

       文獻詳情：

       [1]Zang W B, Wei H L, Zhang W W, et al. Curcumin hybrid molecules for the treatment of Alzheimer's disease: Structure and pharmacological activities[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2023: 116070. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116070.

       作者簡介：roger，廣東廣州人，碩士研究生，工程師，主要研究方向為分析方法學(xué)，儀器原理與研制，凝聚態(tài)物理，電學(xué)理論與超導(dǎo)體理論，理論物理等等。