失眠藥物治療研究進(jìn)展

       睡眠障礙是指睡眠質(zhì)量異?；蛩邥r發(fā)生某些臨床癥狀，如睡眠減少或睡眠過多、睡眠相關(guān)運動障礙等，后者包括睡眠行走、睡眠驚恐、不寧腿綜合征等。其中最主要最常見的是失眠障礙，以持續(xù)睡眠時間過短、早醒以及入睡困難為最主要的3個癥狀。失眠治療有軀體治療(包括藥物治療、物理治療等) 、心理治療或者心理治療聯(lián)合軀體治療的綜合治療等。雖然美國內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會將認(rèn)知行為療法確定為失眠的一線治療方法。但由于認(rèn)知行為療法存在費用高、咨詢時間長、缺乏訓(xùn)練有素的提供者及不能立竿見影等弊端，難以在臨床開展。因此，藥物治療依然廣泛應(yīng)用于是失眠治療。

       目前推薦在臨床常用的治療失眠藥物包括苯二氮?受體激動劑、褪黑素及褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑、組胺拮抗劑及抗焦慮、抗抑郁類藥物。對單純失眠患者，一般首選非苯二氮?類藥物或褪黑素受體激動劑單藥治療，當(dāng)單藥治療效果不佳時考慮聯(lián)合不同作用機制的鎮(zhèn)靜催 眠藥治療；對合并情緒障礙患者，需根據(jù)癥狀選擇苯二氮?類藥物或聯(lián)合具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥、抗精神病藥物治療。

       1、苯二氮?受體激動劑

       苯二氮?受體激動劑（benzodiazepine receptor agonists，BzRAs）作為臨床上最常用于治療失眠的藥物，可分為苯二氮?類藥物（benzodiazepine drugs，BZDs）與非苯二氮類藥物（nonbenzodiazepine drugs，NBZDs）。

       臨床常見用于失眠治療的BZDs有阿普唑 侖、艾司唑 侖、勞拉西 泮、氯硝西 泮等，主要適用于入睡困難和睡眠維持障礙的成年患者，尤其適用于伴有焦慮癥的失眠患者。BZDs 通過非選擇性結(jié)合苯二氮?受體，增加γ- 氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）受體的親和力，促進(jìn)氯離子內(nèi)流，導(dǎo)致苯二氮?受體所在神經(jīng)元出現(xiàn)超極化，起到鎮(zhèn)靜催 眠、抗焦慮和肌肉松弛等藥理作用。BZDs 可以縮短睡眠潛伏期，減少夜間覺醒，增加總睡眠時間，但深度睡眠時間減少，患者服用后雖然覺得入睡改善、睡眠時間延長，但睡眠質(zhì)量仍較低。BZDs可能會導(dǎo)致日間思睡、頭暈、乏力和認(rèn)知功能下降，老年患者還可能增加跌倒、骨折的風(fēng)險。長期使用BZDs 的患者可能形成心理和軀體依賴，且部分患者在停藥后出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷癥狀，出現(xiàn)反跳性失眠和焦慮情緒加重，因此長期服用BZDs 的患者需緩慢撤藥。美國醫(yī)師協(xié)會在失眠藥物治療指南列出批準(zhǔn)治療失眠的BZDs 有艾司唑 侖、 氟 西泮、 夸西 泮、 替馬西 泮和三唑 侖。

       NBZDs通過選擇性結(jié)合苯二氮?受體，抑制睡眠中樞產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催 眠作用，但一般不具有抗焦慮作用。臨床上常見的NBZDs 有唑 吡坦、扎來普 隆、佐匹 克隆和右佐匹 克隆， NBZDs的半衰期較短，白天殘留鎮(zhèn)靜作用少見，尤其唑 吡坦和扎來普 隆對改善入睡困難效果滿意，但對睡眠維持作用不大，佐匹 克隆和右佐匹 克隆半衰期稍長，對入睡困難和睡眠維持障礙均有作用。

       2、褪黑素和褪黑素受體激動劑

       褪黑素作為重要的生理性睡眠調(diào)節(jié)因子，其晝夜節(jié)律的變化與睡眠節(jié)律密切相關(guān)。褪黑素由松果體分泌，呈晝少夜多的節(jié)律，凌晨2～3點分泌達(dá)到高峰，主要作用于下丘腦的褪黑素受體，調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期。研究發(fā)現(xiàn)，外源性褪黑素可能對縮短睡眠潛伏期、增加總睡眠時間有效，但臨床觀察發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者對于失眠治療效果不滿意，可能更適合睡眠節(jié)律失調(diào)的失眠患者。褪黑素主要通過2個高親和力膜受體MT1和MT2發(fā)揮其生理作用。視交叉上核在光-暗循環(huán)周期的調(diào)控下，通過激活 MT1 和(或MT2) 受體反饋回細(xì)胞核以調(diào)節(jié)睡眠和晝夜節(jié)律周期。雷美替胺是首 個獲準(zhǔn)上市的選擇性褪黑素受體激動劑，已被 FDA 批準(zhǔn)用于治療失眠，主要改善入睡困難，但在國內(nèi)未上市。該藥物可縮短睡眠潛伏期，增加總睡眠時間，不良反應(yīng)有頭暈、思睡、疲勞、頭痛、惡心，加重原發(fā)性抑郁癥患者的抑郁癥狀和自殺觀念等。阿戈美拉汀是國內(nèi)僅有的一種褪黑素受體激動劑，具有激動褪黑素受體（MT1/MT2）和5-HT2C受體拮抗的雙重機制，研究發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀可改善睡眠維持障礙，增加深睡眠和總睡眠時間、減少入睡后總覺醒時間、提高睡眠效率，因此對有入睡困難患者需聯(lián)合苯二氮?受體激動劑效果更佳。由于該藥同時是抗抑郁藥，對失眠伴輕中度焦慮抑郁患者可起到改善睡眠和情緒的雙重作用，但需注意使用該藥物需監(jiān)測肝功能，對肝功能損害者禁止使用。

       3、食欲素受體拮抗劑

       食欲素( Orexins，OX) 主要由下丘腦外側(cè)、背側(cè)和彎窿區(qū)分泌，又稱下丘腦分泌素，被稱為下丘腦的"覺醒啟動區(qū)"，可促進(jìn)食欲且具有促醒作用，對維持長期覺醒很重要，食欲素的生成減少將導(dǎo)致發(fā)作性嗜睡和不規(guī)則快速眼動睡眠。研究表明，大鼠腦脊髓液內(nèi)和下丘腦外側(cè)、丘腦內(nèi)側(cè)的細(xì)胞外食欲素A水平呈顯著的日節(jié)律變化，在黑暗期慢慢上升，在光照期慢慢下降。說明食欲素可調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期，正常睡眠的控制有賴于下丘腦的食欲素的調(diào)節(jié)。食欲素能神經(jīng)元投射最密集的地方是藍(lán)斑核，食欲素A可以通過激活藍(lán)斑去甲腎上腺素能細(xì)胞促進(jìn)覺醒，單胺能和膽堿能神經(jīng)核是食欲素受體富集區(qū)，食欲素神經(jīng)元在睡眠時保持靜息，在即將覺醒前開始放電，在覺醒和睡眠剝奪時活躍。睡眠剝奪通過突觸前和突觸后機制可以改變食欲素神經(jīng)元的興奮性，食欲素可促使前額皮層神經(jīng)元放電，并通過激活組胺能、去甲腎上腺素能和血清素促進(jìn)覺醒。食欲素受體拮抗劑只選擇性地阻斷食欲素受體，食欲素的拮抗劑可改善失眠，提高睡眠質(zhì)量，沒有BZDs類藥物的不良反應(yīng)，卻比傳統(tǒng)安 眠藥有更強的藥理活性。雙食欲素受體拮抗劑( Suvorexant、Almorexant 等) 可通過促進(jìn)REM睡眠增加總睡眠時間，具有較好的臨床療效和耐受性，已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療失眠。

       4、組胺拮抗劑

       組胺是一種促進(jìn)清醒的神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生于下丘腦的結(jié)節(jié)乳頭核中。因此拮抗組胺受體可促進(jìn)睡眠。在組胺的4個受體中，H1受體是控制睡眠的關(guān)鍵靶點。有證據(jù)表明，敲除 H1 受體的小鼠，在給予 H1 受體拮抗劑多塞平和苯海拉明能夠增加 NREM時間和發(fā)作次數(shù)。而酮替芬則通過增加δ波功率來降低REM 并增加 NREM。從以上數(shù)據(jù)可推測，組胺拮抗劑對睡眠的影響主要作用于NREM 階段。但服用抗組胺藥可引發(fā)抗膽堿能作用，包括發(fā)熱、膿毒癥、視力模糊、口干、便秘、尿潴留、心動過速、肌張力障礙和精神錯亂等不良反應(yīng)。組胺拮抗劑目前對于治療人類失眠的數(shù)據(jù)較少，其中多塞平是組胺拮抗劑中用來控制失眠最常用的藥物，其能延長 NREM 但減少 REM，但易造成惡心、呼吸道感染等不良反應(yīng)。

       5、抗焦慮、抗抑郁類藥物

       抗焦慮、抗抑郁類藥物主要是 5-羥色胺受體( 5-HT1A ) 受體部分激動劑。主要代表有丁螺環(huán)酮和坦度螺酮，屬于抗焦慮藥，由于其對5-HT1A具有良好的親和力，能夠激活突觸前5-HT1A受體抑制神經(jīng)元放電，減少 5-HT1A 的合成與釋放，主要用于治療各種焦慮癥以及各種伴發(fā)的焦慮癥。在治療焦慮性失眠上，臨床使用坦度螺酮較多。該類藥物的優(yōu)點在于鎮(zhèn)靜作用輕，對認(rèn)知功能影響較小，無蓄積性，相較于BZDs類藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)更少。但起效相對較慢，為2～4 周。臨床研究表明在鎮(zhèn)靜催 眠藥上加用坦度螺酮對伴有焦慮癥狀的失眠患者有更好的治療作用，聯(lián)合用藥的癥狀改善效果更好。大部分失眠患者治療效果不佳的原因可能是忽略了焦慮、抑郁等情感狀態(tài)的障礙，雖然并無直接證據(jù)表明抗抑郁、抗焦慮藥物能直接改善失眠，但在由心理、精神因素造成的睡眠問題上，能夠起到有效的改善作用，因此在治療時應(yīng)充分把握患者病情，必要時應(yīng)同時考慮抗焦慮、抗抑郁治療。

       參考資料

       [1]馮庭宇,許曉伍.失眠癥的藥物治療進(jìn)展[J].世界睡眠醫(yī)學(xué)雜志,2023,10(03):691-696.

       [2]胡金,韋姍姍,姜海洲等.失眠的藥物治療研究進(jìn)展[J].中國中藥雜志,2023,48(19):5122-5130.

       [3]沈陽陽,周俊英.失眠藥物治療及進(jìn)展[J].中國臨床醫(yī)生雜志,2023,51(12):1394-1397.

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。