生物膜仿生納米制劑的研究進(jìn)展（上）

       近年來(lái)，隨著生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，基于仿生技術(shù)的細(xì)胞膜介導(dǎo)的納米藥物遞送系統(tǒng)，因其有機(jī)整合了天然生物膜的低免疫原性、腫瘤靶向性和智能納米載體設(shè)計(jì)的可調(diào)控性、多功能性， 成為納米技術(shù)在腫瘤靶向治療的一種有前景的遞送策略。常見(jiàn)的生物膜仿生納米制劑主要有腫瘤細(xì)胞膜、紅細(xì)胞膜、血小板膜、白細(xì)胞膜、干細(xì)胞膜、細(xì)胞外囊泡（外泌體、微囊泡及凋亡小體）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜以及復(fù)合生物膜等。

       1、腫瘤細(xì)胞膜仿生遞藥系統(tǒng)

       腫瘤細(xì)胞具有極強(qiáng)的增殖能力，體外培養(yǎng)即可大量獲得，為相關(guān)研究奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。腫瘤細(xì)胞膜因其自身免疫逃逸的性質(zhì)，能夠延長(zhǎng)納米粒在血液中的循環(huán)時(shí)間，從而可提高藥物治療腫瘤的選擇性積累。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞膜上存在 N-鈣黏素、TF-抗原等自身靶向識(shí)別分子，可使腫瘤細(xì)胞膜仿生遞藥系統(tǒng)獲得良好的同源靶向性，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)治療。目前，各種腫瘤細(xì)胞膜納米載體的研發(fā)和應(yīng)用已成為當(dāng)前診斷和治療腫瘤的研究熱點(diǎn)。

       研究發(fā)現(xiàn)，基于轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞的同型聚集，將4T1 轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞膜涂覆在載有紫杉醇的高分子聚合物納米粒上，膜仿生納米粒特異性的靶向乳腺癌細(xì)胞，在原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性肺組織中的紫杉醇含量是未涂覆癌細(xì)胞膜的納米粒的15倍。使用 4T1 乳腺癌細(xì)胞膜作為外殼對(duì)金納米粒進(jìn)行包被，制備了一種運(yùn)載阿霉素的金納米粒，該仿生納米粒能結(jié)合癌細(xì)胞的免疫逃逸、同源靶向特性和金納米粒子的光動(dòng)力效應(yīng)，注射給藥后能在癌癥部位靶向聚集，在近紅外光的照射下溫度升高，在利用光動(dòng)力效應(yīng)殺死癌細(xì)胞的同時(shí)溫度升高促使藥物在癌癥部位有效釋放。這種化學(xué)藥物靶向療法與光動(dòng)力學(xué)靶向療法的協(xié)同作用可以更有效的殺死癌細(xì)胞來(lái)治療癌癥。

       2、紅細(xì)胞膜仿生遞藥系統(tǒng)

       成熟的紅細(xì)胞內(nèi)沒(méi)有細(xì)胞核和細(xì)胞器，方便提取和純化細(xì)胞膜，為細(xì)胞膜仿生納米粒的首選膜材料。紅細(xì)胞膜表面的 CD47 跨膜蛋白可與抑制性受體調(diào)節(jié)蛋白 SIRPα 結(jié)合并發(fā)出抑制免疫細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞的信號(hào)，因而機(jī)體會(huì)誤認(rèn)為表面涂覆紅細(xì)胞膜的載藥納米粒子是自身成分，進(jìn)而免受巨噬細(xì)胞的吞噬，實(shí)現(xiàn)血液長(zhǎng)循環(huán)。近年來(lái)，以紅細(xì)胞膜涂覆在納米粒子上制備的細(xì)胞膜仿生納米遞藥系統(tǒng)已有大量研究。

       研究表明，紅細(xì)胞膜仿生納米粒在增強(qiáng)血液循環(huán)方面明顯優(yōu)于 PEG 修飾納米粒，PEG 修飾納米粒子重復(fù)給藥后容易誘導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)產(chǎn)生抗 PEG IgM和IgG 抗體，導(dǎo)致其血液清除加速循環(huán)時(shí)間越來(lái)越短。與之相比，紅細(xì)胞膜仿生納米粒在多次注射后不會(huì)導(dǎo)致IgM 或 IgG抗體的增加，因此紅細(xì)胞膜仿生納米粒在多次注射后其長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間是一致的。腫瘤靶向肽修飾的紅細(xì)胞膜仿生納米系統(tǒng)具有較高的載藥量，在體內(nèi)表現(xiàn)為良好的靶向性，生物相容性，同時(shí)可延長(zhǎng)保留時(shí)間。與非靶向藥物制劑相比，此類納米顆粒具有紅細(xì)胞和肽的特性， 具有顯著的療效，同時(shí)明顯降低毒 性。

       除了化學(xué)治療外，基于紅細(xì)胞膜的藥物遞送系統(tǒng)已迅速擴(kuò)展到其他腫瘤治療方法，包括光動(dòng)力療法( PDT) 、光熱療法( PTT) 和免疫療法。利用紅細(xì)胞獨(dú)特的天然攜氧能力，紅細(xì)胞膜可以改善光動(dòng)力治療中缺氧的問(wèn)題。研究發(fā)現(xiàn)，由紅細(xì)胞膜和光敏劑( PS) 組成的紅細(xì)胞膜微型電動(dòng)機(jī)可以有效靶向腫瘤組織，同時(shí)提供大量的氧氣。另一種有效的設(shè)計(jì)是通過(guò)將紅細(xì)胞膜包被在二氧化錳納米顆粒上形成氧氣前體，以產(chǎn)生氧氣并緩解腫瘤缺氧。紅細(xì)胞膜包被增加了阿霉素的負(fù)載能力，同時(shí)由于產(chǎn)生的氧氣破壞紅細(xì)胞膜而加速了阿霉素的釋放。通過(guò)結(jié)合普魯士藍(lán)，可以實(shí)現(xiàn)PTT和化學(xué)療法的聯(lián)合治療。

       3、血小板膜仿生遞藥系統(tǒng)

       研究表明，血小板在癌變中起著至關(guān)重要的作用。在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中發(fā)生的炎癥會(huì)使血小板回到腫瘤部位，刺激腫瘤血管生成。此外，血小板維持腫瘤細(xì)胞外滲和循環(huán)腫瘤細(xì)胞在血液中的存活，血小板與循環(huán)血液中腫瘤細(xì)胞的相互識(shí)別和相互作用與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。循環(huán)血液中腫瘤細(xì)胞CD44 過(guò)表達(dá)，血小板上 p-選擇素可以與 CD44 受體結(jié)合，使血小板聚集于循環(huán)血液中的腫瘤細(xì)胞，有助于其在血液中的生存并轉(zhuǎn)移至新的組織從而有利于轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。

       基于血小板與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用，有學(xué)者利用 RGD 肽修飾的血小板囊泡對(duì)載有阿霉素的納米粒子進(jìn)行包裹，合成了血小板偽裝納米載藥囊泡，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管的雙重靶向，有效抑制了耐藥腫瘤的生長(zhǎng)。血小板膜包被的納米粒還可用于腫瘤成像，研究報(bào)道了一種血小板膜包被的磁性納米粒用于增強(qiáng)癌癥成像和治療，將從小鼠血液中收集的血小板膜涂覆在 Fe3O4 磁性納米粒上，結(jié)果顯示，該治療診斷系統(tǒng)可用于增強(qiáng)腫瘤磁共振成像和光動(dòng)力學(xué)療法，對(duì)于癌癥的個(gè)性化診斷和治療具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

       血小板膜仿生納米載體具有生物相容性好、免疫原性低和靶向性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，但其平均壽命短以及原材料的獲取和來(lái)源的問(wèn)題，嚴(yán)重限制了其走向規(guī)?；团R床化的進(jìn)程。通過(guò)將紅細(xì)胞膜與血小板膜融合來(lái)制備復(fù)合膜納米載體，同時(shí)結(jié)合了兩種細(xì)胞的生物學(xué)功能：具有血小板的腫瘤靶向性和紅細(xì)胞的長(zhǎng)半衰期，為復(fù)合細(xì)胞膜仿生納米粒子的發(fā)展提供了新思路。

       4、白細(xì)胞膜仿生遞藥系統(tǒng)

       白細(xì)胞在血液中天然存在，其數(shù)量可因每日不同時(shí)間、機(jī)體的功能狀態(tài)而在一定范圍內(nèi)變化。白細(xì)胞具有較強(qiáng)的移動(dòng)能力，可從血管內(nèi)遷移到血管外，也可從血管外組織遷移到血管內(nèi)。因此，白細(xì)胞也廣泛存在于血管、淋巴管以外的機(jī)體組織中。白細(xì)胞主要功能是為機(jī)體起到防御的作用，可識(shí)別體外來(lái)源的細(xì)菌、病毒等，主要包括巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。各種白細(xì)胞對(duì)異常細(xì)胞和組織均有免疫應(yīng)答響應(yīng)，因此白細(xì)胞膜仿生遞藥系統(tǒng)用于靶向遞送藥物的研究也逐漸成為熱點(diǎn)。

       研究證實(shí)，包被巨噬細(xì)胞膜的納米?？梢燥@示出與包被紅細(xì)胞膜的納米粒類似的血液長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間，巨噬細(xì)胞膜仿生納米粒子可以通過(guò)保留在膜上的功能蛋白對(duì)腫瘤細(xì)胞具有跨越血管屏障和分子識(shí)別的能力。通過(guò)納米粒子和細(xì)胞膜之間的靜電和疏水相互作用將巨噬細(xì)胞膜涂覆到二氧化硅納米粒表面，研究發(fā)現(xiàn)納米粒表面的膜功能蛋白可有效防止巨噬細(xì)胞或靜脈內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)納米粒的攝取，并與腫瘤炎癥的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合從而靶向的運(yùn)輸藥物，與未包被巨噬細(xì)胞膜的納米載體相比，巨噬細(xì)胞膜包被的納米載體具有突出的腫瘤靶向性和歸巢效應(yīng)。

       有學(xué)者將中性粒細(xì)胞膜涂覆在卡非佐米的納米粒表面，用于癌癥轉(zhuǎn)移的預(yù)防和治療。研究表明，中性粒細(xì)胞膜仿生的載藥納米粒子可以對(duì)血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)定位、靶向給藥，促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的凋亡，減少血行傳播的機(jī)會(huì)，阻止早期腫瘤結(jié)節(jié)的形成。

       免疫細(xì)胞膜仿生技術(shù)有很好的應(yīng)用前景，但仍有一定的局限性。由于免疫細(xì)胞的炎癥趨化性特性，該遞藥系統(tǒng)有可能在非癌癥炎性部位聚集產(chǎn)生錯(cuò)靶效應(yīng)，另外，免疫細(xì)胞趨化性和外滲過(guò)程非常復(fù)雜，而免疫細(xì)胞膜仿生的載藥納米粒子不是活細(xì)胞，幾乎不可能維持免疫細(xì)胞的所有復(fù)雜功能。

       參考資料

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       [2]黃領(lǐng)領(lǐng)，吳宏輝，許東航等.細(xì)胞膜仿生納米技術(shù)在腫瘤靶向遞藥系統(tǒng)中的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2022，57(01):85-97+276.

       [3]石雯，胡芳芳，尹鐵英，王亞洲.細(xì)胞膜仿生修飾納米粒腫瘤治療的研究進(jìn)展[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2022，(第3期).

       [4]賈洪鑫，張巖.細(xì)胞膜仿生納米遞藥系統(tǒng)在腫瘤治療中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(醫(yī)藥)，2021，(第3期).

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。