ADC賽道的交易，仍然停不下來。10月19日，默沙東宣布與第一三共達成合作協(xié)議，雙方將聯(lián)合開發(fā)第一三共的3款DXd抗體偶聯(lián)藥物（ADC）項目，分別為patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatog deruxtecan（R-DXd）。這是繼2022年默沙東與科倫博泰達成總額高達118億美元的三筆合同后，默沙東在ADC領域的又一次大手筆合作。
默沙東/第一三共：ADC技術平臺奠定合作基礎
默沙東與第一三共合作的三款ADC產(chǎn)品，均利用第一三共專有的DXd ADC技術設計，由單克隆抗體通過基于四肽的可裂解連接子連接多個拓撲異構酶I抑制劑有效載荷生成。
該DXd ADC技術平臺在毒素和連接子上做出了重要創(chuàng)新?；诖似脚_，第一三共研發(fā)出了大名鼎鼎的ADC藥物Enhertu（DS-8201），創(chuàng)造了有史以來銷售額最大的ADC產(chǎn)品記錄。
本次合作協(xié)議涉及了三款ADC藥物：HER3-DXd、I-DXd和R-DXd。其中HER3-DXd是第一三共基于DXd-ADC技術平臺獨立研發(fā)的全球首 款HER3 靶向 ADC。
HER3是EGFR家族蛋白之一，一般狀態(tài)下，HER3處于非激活狀態(tài)。其雖然有部分激酶活性，但是比EGFR活性大概弱1000倍。由于無法形成同源二聚體，只能通過與EGFR或HER2形成異源二聚體，從而激活下游的信號通路。HER3的高表達往往與疾病進展和/或預后不良有關，且和部分腫瘤的進展和轉移相關。HER3在多種不同的實體瘤中均有過表達，包括非小細胞肺癌、食管癌、結直腸癌、乳腺癌及黑色素瘤等。
第一三共的HER3-DXd在關鍵II期HERTHENA-Lung01臨床試驗中，取得了良好的結果。在225例EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，HER3-DXd組患者確認的客觀緩解率（ORR）為29.8%（95% CI：23.9～36.2）。其中1例完全緩解（CR），66例部分緩解（PR），99例疾病穩(wěn)定（SD）。中位緩解持續(xù)時間（DOR）為6.4個月（95% CI：4.9～7.8），疾病控制率（DCR）為73.8%（95% CI：67.5～79.4）。中位無進展生存期（mPFS）為5.5個月（95% CI：5.1～5.9個月），中位總生存期（mOS）為11.9個月（95% CI：11.2～13.1個月）。
第一三共計劃于2024年3月之前向FDA遞交HER3-DXd三線治療攜帶EGFR突變的局部晚期或轉移性NSCLC的上市申請。
I-DXd是一種采用DXd ADC技術設計的一款靶向B7-H3的ADC藥物。B7-H3是一種跨膜蛋白，和PD-L1同屬于B7家族。B7-H3在多種腫瘤細胞中存在過表達，包括肺癌、前列腺癌和食管癌等，與腫瘤的不良預后相關。大約65%的小細胞肺癌（SCLC）患者中B7-H3呈高表達，這與疾病進展和較低的生存率相關。
I-DXd由人源化抗B7-H3 IgG1單克隆抗體通過可裂解四肽連接子與拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。在既往接受過治療的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者中，經(jīng)過11.7個月的中位隨訪，客觀緩解率（ORR）為52%，中位無進展生存期（mPFS）顯著延長5.6個月，在重度治療過的SCLC患者中顯示出穩(wěn)健而持久的療效。
R-DXd是一款靶向CDH6的ADC，目前正在進行首 個人體臨床試驗。CDH6是一種在多種腫瘤（尤其是腎細胞癌和卵巢癌）中過度表達的粘連蛋白家族蛋白。CDH6 過表達與腫瘤的生長和增殖有關，并與腎細胞癌的不良預后相關。
R-DXd目前正在進行針對耐藥或難治性晚期腎細胞癌、卵巢癌成人患者有關安全性和有效性的臨床研究。
默沙東的"ADC帝國"
默沙東為了延長旗下免疫腫瘤產(chǎn)品Keytruda（K藥）的生命周期，聯(lián)合ADC是重要的方向，因此，為了進一步鞏固腫瘤領域的優(yōu)勢地位，默沙東對ADC賽道重視有加。此前曾三次牽手科倫博泰，交易總額超百億美元；此次與第一三共合作3款，根據(jù)協(xié)議，默沙東將支付45億美元預付款、10億美元的研發(fā)費用相關可退還預付款，以及最高165億美元的商業(yè)里程碑金額，總金額高達220億美元，創(chuàng)歷史新高。第一三共的股價因此漲幅高達18%，創(chuàng)下歷史最高紀錄。
除此之外，默沙東還于2020年11月以27.5億美元收購VelosBio公司，獲得了一款靶向ROR1的ADC產(chǎn)品VLS-101，它由靶向ROR1的單克隆抗體與名為甲基澳瑞他汀E（MMAE）的化療藥物連接而成。在人類血液瘤和實體瘤小鼠模型中，VLS-101顯示出強大的抗腫瘤活性。
在一項VLS-101治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤患者的I期、首次人體劑量遞增研究中，數(shù)據(jù)顯示，VLS-101在15例套細胞淋巴瘤患者中，ORR為47%，其中4例部分緩解，3例完全緩解。在5例彌漫性大B細胞淋巴瘤患者中，ORR為60%，其中1例部分緩解，2例完全緩解。在其他腫瘤類型的患者中未觀察到ORR。VLS-101目前正在全球開展多項Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。
迄今為止，ADC賽道的合作金額已超過千億美元。默沙東將ADC聯(lián)合視作其業(yè)績增長的下一個拐點，那么這個愿望能實現(xiàn)嗎？
主要參考資料：
1、Daiichi Sankyo and Merck Announce Global Development and Commercialization Collaboration for Three Daiichi Sankyo DXd ADCs.
2、《晚期癌癥OS和PFS幾乎翻倍！重磅ADC/Keytruda組合療法3期結果亮眼》，藥明康德，2023-10-19.
3、默沙東官網(wǎng).
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