2023年10月2日，2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉，匈牙利塞格德大學(xué)的Katalin Karikó教授和美國賓夕法尼亞大學(xué)的Drew Weissman教授，因在mRNA疫苗上做出了突破性貢獻，被授予該獎項。
諾獎?wù)Q生之路
根據(jù)諾貝爾委員會陳述的頒獎理由，Katalin Karikó和Drew Weissman教授因“發(fā)現(xiàn)了核苷酸基修飾，從而使有效mRNA疫苗的開發(fā)成為可能”而獲獎，這兩位科學(xué)家“具有劃時代意義的科研成果”，使疫苗研發(fā)達到了前所未有的快捷速度。
不過mRNA技術(shù)的發(fā)展之路充滿曲折。其主要發(fā)明人之一Katalin Karikó教授，于1955年出生于匈牙利索爾諾克，從小立志成為一名科學(xué)家。1982年，Katalin Karikó獲得塞格德大學(xué)博士學(xué)位，1985年開始，先后在匈牙利科學(xué)院、天普大學(xué)等機構(gòu)進行博士后研究。1989年，她被任命為賓夕法尼亞大學(xué)助理教授，開始最早期的mRNA研究。
在Katalin Karikó教授看來，mRNA負責(zé)將DNA的信息傳遞到蛋白質(zhì)，理論上如果能夠改造mRNA，就能命令細胞產(chǎn)生特定的蛋白質(zhì)。為了將mRNA轉(zhuǎn)化為藥物平臺，Katalin Karikó教授一直投入研發(fā)。不過并未取得突破性進展，最終慘遭解雇。
后來Katalin Karikó去了美國的天普大學(xué)（Temple University），不過研究進展依然不順利。而且當時科學(xué)界主流觀點是通過改造DNA來治療遺傳疾病，對mRNA在治療疾病上的作用并不看好，因此，Katalin Karikó并未申請到科研經(jīng)費。
最終Katalin Karikó離開了天普大學(xué)，來到賓夕法尼亞大學(xué)。當時科學(xué)界雖然已經(jīng)有了體外高效制備mRNA的方法，但早期合成的mRNA會引起試驗小鼠體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，甚至導(dǎo)致試驗動物的死亡。
為了找到避免mRNA引起嚴重免疫反應(yīng)的方法，Katalin Karikó廢寢忘食，在實驗室一泡就是幾年，不過并沒有取得突破性進展。在不計其數(shù)地嘗試后，Katalin Karikó不但沒有得到資本垂青，還收到了學(xué)校的降職通知。不久，Katalin Karikó被診斷出患上了癌癥。
一連串打擊并沒有改變Katalin Karikó的初心。Katalin Karikó堅持改進實驗方法，繼續(xù)誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生具有治療相關(guān)性的較大復(fù)雜蛋白。
在經(jīng)歷重重挫折后，1997年，Katalin Karikó遇到了關(guān)鍵人物——免疫學(xué)家Drew Weissman教授。兩人很快開始了合作，重點研究不同類型的RNA如何與免疫系統(tǒng)相互作用。
兩人注意到，樹突狀細胞將體外轉(zhuǎn)錄的mRNA識別為外源物質(zhì)，這導(dǎo)致它們的激活和炎癥信號分子的釋放，而哺乳動物細胞的mRNA卻沒有產(chǎn)生同樣的反應(yīng)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，體外產(chǎn)生的mRNA缺乏修飾可能是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素。在一系列驗證試驗中，他們證實了這一點。
而且他們還發(fā)現(xiàn)，最有效的修飾堿基是假尿苷，這是一種天然存在的尿苷修飾。體外產(chǎn)生的mRNA觸發(fā)了炎癥反應(yīng)的發(fā)生，而用尿苷修飾過的mRNA則不會?；谠摪l(fā)現(xiàn)，2005年，Katalin Karikó和Drew Weissman發(fā)表論文指出，通過尿苷修飾，能夠有效避免免疫識別受體對mRNA 的響應(yīng)，并極大程度的降低了mRNA帶來的副作用。而且結(jié)合堿基修飾還能增加蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，這一套“偽裝法”掃除了mRNA技術(shù)臨床應(yīng)用道路上的關(guān)鍵障礙。在發(fā)表論文的同時，兩位科學(xué)家申請了相關(guān)專利。
新冠疫情帶火了mRNA技術(shù)
事實上，在Katalin Karikó和Drew Weissman的論文發(fā)表后，并未引起太大的“水花”，mRNA技術(shù)依然是不受關(guān)注的技術(shù)。不過，已有慧眼識珠的人們意識到這一技術(shù)的不凡。
當時斯坦福大學(xué)的博士后Derrick Rossi在讀到Katalin Karikó和Drew Weissman的論文后，意識到這是一項將會帶來深遠影響的技術(shù)，于是Derrick Rossi找到了當時的哈佛醫(yī)學(xué)院教授、同時也是杰出企業(yè)家的Robert Langer，面談結(jié)束后，Robert Langer非常看好這一技術(shù)，隨后找到了著名生物醫(yī)療風(fēng)投機構(gòu)Flagship Pioneering創(chuàng)始人兼CEO Noubar Afeyan，三人于2010年創(chuàng)立了Moderna。
低調(diào)的Moderna致力于解決mRNA技術(shù)的修飾技術(shù)專利、遞送系統(tǒng)、蛋白產(chǎn)量三大核心問題。終于在新冠疫情暴發(fā)時迎來了出圈的機會。
COVID-19大流行爆發(fā)后，Moderna不到一個月時間就完成了新冠疫苗的序列設(shè)計和生產(chǎn)，并在兩個月左右完成了首例受試者給藥，速度驚人。
另一家mRNA先驅(qū)BioNTech也很有先見之明，2013年，BioNTech向Katalin Karikó拋出了橄欖枝，邀請她擔(dān)任高級副總裁，負責(zé)mRNA產(chǎn)品的研發(fā)。
BioNTech用了多年時間來打造mRNA技術(shù)平臺，申請了多項mRNA相關(guān)專利。新冠疫情暴發(fā)后，甚至在短短幾個小時內(nèi)，BioNTech就根據(jù)新冠基因序列迅速設(shè)計出mRNA疫苗。2020年11月8日，BioNTech開發(fā)的mRNA疫苗第一批臨床結(jié)果證實對新冠病毒具有強大免疫力。
兩家公司高效針對新冠病毒的mRNA疫苗以空前的速度被開發(fā)出來，并獲得了批準。而且這兩種mRNA疫苗在編碼刺突蛋白的序列中完全用假尿苷替換了尿苷。
新冠mRNA疫苗使Moderna和BioNTech快速完成了躍遷，同時也讓mRNA技術(shù)走到聚光燈下，被全球熟知。如今，憑借mRNA修飾技術(shù)的突破對新冠mRNA疫苗的貢獻，兩位科學(xué)家獲得了諾貝爾獎，可謂實至名歸，這也是對他們科學(xué)貢獻的肯定。
mRNA疫苗的成功開發(fā)，也為利用mRNA技術(shù)開發(fā)其他類型的疫苗鋪平了道路。而這一切，都離不開兩位諾獎得主對科研的堅持和無私奉獻。
主要參考資料：
1、The Nobel Prize in?Physiology or Medicine?2023, Retrieved October 2, 2023, from?https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/summary/.
2、https://www.nature.com/articles/d41586-021-02483-w?utm_source=Wechat&utm_medium=socials&utm_campaign=d41586-021-02483-w.
3、https://edition.cnn.com/2020/12/16/us/katalin-kariko-covid-19-vaccine-scientist-trnd/index.html.
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