廣譜抗癌靶點FGFR，光芒再放！

       抗腫瘤藥物開發(fā)的重要方向之一，就是打破腫瘤微環(huán)境的保護壁壘。腫瘤微環(huán)境的重要組成之一，就是腫瘤相關(guān)成纖維細胞。與正常纖維細胞相比，腫瘤相關(guān)成纖維細胞是體積較大的紡錘形間充質(zhì)細胞；其活性受腫瘤細胞分泌的生長因子調(diào)控；同時，其自身還可以分泌成纖維細胞生長因子（FGF）。

       FGF家族由22個配體組成，其中18個配體通過4個高度保守的跨膜酪氨酸激酶受體FGFR1-4發(fā)揮作用，配體與受體結(jié)合可促進受體二聚化，激活下游信號傳導(dǎo)通路，這些信號通路在細胞增殖、分化、遷移和凋亡中均起著至關(guān)重要的作用。因此，成纖維細胞生長因子受體（FGFR）作為靶向治療領(lǐng)域新晉的研究熱點，已成為目前"不限癌種"療法聚焦的熱門靶點之一。

       FGFRs家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。它們均由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)三個部分組成。研究發(fā)現(xiàn)， FGFRs容易受到各種體細胞畸變的影響，發(fā)生過表達、點突變、基因易位等，從而導(dǎo)致癌變。

       在非小細胞肺癌、乳腺癌及食道癌中觀察到了FGFR1的擴增；在胃癌、乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、膽管癌等瘤種中發(fā)現(xiàn)了FGFR2的擴增；FGFR3擴增見于尿路上皮癌、乳腺癌、卵巢癌等；FGFR4激酶域激活突變在橫紋肌肉瘤、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、肺癌等瘤種中均有發(fā)現(xiàn)。因此，靶向FGFR的藥物已經(jīng)成為腫瘤治療的重要手段。

       已上市FGFR抑制劑

       FGFR抑制劑通過阻斷FGFR介導(dǎo)的信號通路，達到抑制腫瘤生長的目的，成為癌癥靶向治療的新選擇。目前，全球已獲批上市4款FGFR抑制劑，分別是強生的Balversa（Erdafitinib，厄達替尼）、Incyte公司的Pemazyre（Pemigatinib，佩米替尼）、QED Therapeutics的 Truseltiq（Infigratinib，英菲格拉替尼）以及Taiho Oncology的第二代FGFR靶向藥Lytgobi（Futibatinib，福巴替尼）。

       強生的Erdafitinib是一款口服小分子泛FGFR抑制劑，于2019年4月12日獲FDA批準用于治療攜帶FGFR2/3突變，在鉑類化療期間或化療后出現(xiàn)疾病進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）成人患者。這是全球首 款獲得批準上市的FGFR抑制劑，也是FDA批準的第一個針對轉(zhuǎn)移性膀胱癌的靶向治療療法。

       在一項名稱為BLC2001的臨床試驗中，結(jié)果顯示，在所有患者中，客觀緩解率（ORR）為32.2%，其中完全緩解（CR）為2.3%，部分緩解（PR）為29.9%；中位緩解持續(xù)時間（DOR）為5.4個月。其中，對于FGFR突變的64例患者來說，ORR為40.6%；對于FGFR融合的18例患者來說，ORR為11.1%。

       Incyte公司的Pemigatinib是一種選擇性FGFR1/2/3抑制劑，可以阻斷FGFR1、FGFR2、FGFR3的自身磷酸化及下游信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤生長。

       2020年4月17日，F(xiàn)DA批準Pemigatinib用于治療既往至少接受過一種系統(tǒng)性治療，且經(jīng)檢測確認存在有FGFR2融合/重排的晚期、轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)切除的膽管癌成人患者。2022年8月，Pemigatinib獲FDA批準用于治療成人伴FGFR1重排的復(fù)發(fā)或難治性髓系/淋系腫瘤。

       2018年12月，信達生物與Incyte達成戰(zhàn)略合作，信達擁有Pemigatinib在中國的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

       作為首 款獲批的膽管癌靶向藥，Pemigatinib為晚期膽管癌的治療帶來了零的突破。2022年3月29日，Pemigatinib獲NMPA批準，用于存在有FGFR2融合/重排的晚期、轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)切除的膽管癌成人患者，成為國內(nèi)獲批的第一款FGFR抑制劑。

       QED Therapeutics的Infigratinib是一款具有ATP競爭性的FGFR1/2/3選擇性FGFR抑制劑，2021年6月1日，Infigratinib獲FDA加速批準用于治療先前接受過治療、不可切除的攜帶FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。

       2023年，Infigratinib再添新適應(yīng)癥，CDE官網(wǎng)將其納入突破性治療品種，擬定適應(yīng)癥為既往接受過至少兩線系統(tǒng)性治療的、伴有FGFR2基因擴增的局部進展期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者。

       Taiho Oncology的Futibatinib是一款口服、高選擇性、不可逆的FGFR抑制劑，對FGFR1-4均有很好的抑制作用。該藥物通過與FGFR1-4的ATP結(jié)合口袋相結(jié)合，抑制FGFR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，從而減少腫瘤細胞增殖并加速FGFR基因突變的腫瘤細胞死亡。

       2022年10月1日，F(xiàn)DA批準Futibatinib的上市許可申請，用于治療攜帶FGFR2基因重排（包括基因融合）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，這些患者此前接受過一種或多種系統(tǒng)治療。此次批準基于一項關(guān)鍵的IIb期FOENIX-CCA2研究（n=103），結(jié)果顯示，ORR為42%(95% CI：32，52)，研究達到主要終點。中位緩解持續(xù)時間為9.7個月(95% CI: 7.6，17.1)，其中72%的患者獲得6個月以上的持續(xù)緩解，疾病控制率（DCR）達82.5%。mPFS為9.0個月，mOS達21.7個月。

       FGFR抑制劑的新生力量

       FGFR抑制劑的廣譜抗癌能力，吸引了國內(nèi)外大批藥企布局。國外有輝瑞、羅氏、賽諾菲、諾華、禮來等；國內(nèi)主要有和譽醫(yī)藥、石藥集團、諾誠健華、信達生物、海和藥物等。近期，F(xiàn)GFR抑制劑光芒再放，在國內(nèi)取得了一些新進展。

       9月18日，禮來的FGFR3抑制劑LOXO-435片的臨床試驗申請獲CDE受理。LOXO-435是一款有效且具有高選擇性的FGFR3抑制劑，對FGFR3抗性突變具有活性，可避免因抑制FGFR1和FGFR2導(dǎo)致的劑量限制性毒 性，減少不良事件發(fā)生。全球目前尚沒有FGFR3抑制劑獲批上市。

       9月15日，和譽醫(yī)藥關(guān)于其自主研發(fā)的FGFR4抑制劑irpagratinib （ABSK011）對肝癌相關(guān)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究成果，發(fā)表在美國癌癥研究學(xué)會（AACR） 旗下知名期刊Molecular Cancer Therapeutics。

       文章通過建立體外針對FGFR4抑制劑耐藥的細胞模型，闡述了EGFR-MAPK/AKT信號通路的激活是介導(dǎo)FGFR4抑制劑獲得性耐藥的主要機制，并進一步研究證明EGFR激活在原發(fā)性耐藥中也發(fā)揮重要作用。通過與EGFR或SHP2抑制劑等聯(lián)用，F(xiàn)GFR4抑制劑在獲得性耐藥和其它肝癌模型中展現(xiàn)出優(yōu)異的藥效。該研究首次揭示了在肝癌中EGFR激活對于FGFR4耐藥的貢獻，驗證了FGFR與EGFR通路的高度相關(guān)性和交互耐藥機制，并進一步揭示了EGFR和FGFR4抑制劑聯(lián)合治療的巨大潛力，為FGFR4抑制劑的臨床開發(fā)指明新的方向。

       發(fā)展至今，FGFR抑制劑共分為三類：第一類是泛FGFR抑制劑，可同時有效抑制FGFR1～4；第二類是FGFR1～3抑制劑，可有效抑制FGFR1～3，對FGFR4抑制作用微弱；第三類是FGFR4抑制劑，對FGFR1～3的選擇性較弱，各有優(yōu)劣。目前，F(xiàn)GFR 抑制劑的研發(fā)賽道激戰(zhàn)正酣，新藥物的試驗結(jié)果值得期待。

       主要參考資料：

       1. FGF s:crucial factors that regulate tumour initiation and progression. 2016，DOI:10.1111/cpr.12275.

       2. Bin Shen, Jueping Shi, Zhixuan Zhu, et al. EGFR inhibition overcomes resistance to FGFR4 inhibition and potentiates FGFR4 inhibitor therapy in hepatocellular carcinoma. Mol Cancer Ther 2023.

       3. Jin H, Shi Y, Lv Y, Yuan S, Ramirez CFA, Lieftink C, et al. EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib. Nature 2021;595:730-4.

       4. Shubham Pant et al, Erdafitinib in patients with advanced solid tumours with FGFR alterations (RAGNAR): an international, single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology. Doi: 10.1016/S1470-2045(23)00275-9.